El aminoácido que envía una señal de "desaceleración" al cerebro puede contribuir a la depresión mayor

Aug 08, 2023

Un modelo muestra cómo las moléculas de glicina (verde azulado) interactúan con los receptores de las células cerebrales llamados GPR158 para influir en el sistema nervioso. Las líneas de puntos muestran enlaces de hidrógeno y atracciones de campos eléctricos débiles que inician la señal. [Cortesía del laboratorio Martemyanov en el Instituto Wertheim UF Scripps.]

Los resultados de una investigación dirigida por científicos del Instituto Scripps de Innovación y Tecnología Biomédica Herbert Wertheim de la UF sugieren que el aminoácido glicina puede enviar una señal de "desaceleración" al cerebro, lo que probablemente contribuya a la depresión mayor, la ansiedad y otros trastornos del estado de ánimo en algunas personas. gente.

Su estudio in vitro, que identificó un nuevo receptor de glicina, previamente huérfano, puede proporcionar nuevos conocimientos sobre una causa biológica de la depresión mayor y podría acelerar los esfuerzos para desarrollar nuevos medicamentos de acción más rápida para estos trastornos del estado de ánimo difíciles de tratar. , dijo el neurocientífico Kirill Martemyanov, PhD, autor correspondiente del estudio del equipo en Science. "Hay medicamentos limitados para las personas con depresión", dijo Martemyanov, que preside el departamento de neurociencia del instituto. “La mayoría de ellos tardan semanas en hacer efecto, si es que lo hacen. Realmente se necesitan nuevas y mejores opciones”.

Martemyanov y sus colegas informaron sobre sus hallazgos en un artículo titulado "El receptor huérfano GPR158 sirve como receptor metabotrópico de glicina: mGlyR".

La depresión mayor es una de las necesidades sanitarias más urgentes del mundo. El número de personas afectadas ha aumentado en los últimos años, especialmente entre los adultos jóvenes. Y a medida que los gastos relacionados con la discapacidad, las cifras de suicidio y los gastos médicos asociados con la depresión han aumentado, un estudio de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. en 2021 estimó su carga económica en 326 mil millones de dólares anuales en EE. UU.

El estudio recientemente publicado es el resultado de años de trabajo que no fue diseñado específicamente para encontrar una causa o tratamiento para la depresión. Más bien, el equipo de Martemyanov formuló la pregunta: "¿Cómo reciben y transmiten señales los sensores de las células cerebrales a las células y luego cambian la actividad de las células?" Al responder a esta pregunta, sus hallazgos podrían ser la clave para comprender la visión, el dolor, la memoria, el comportamiento y posiblemente mucho más.

La glicina es el aminoácido más simple que está “ubicuamente presente en todos los tejidos de los mamíferos”, señalaron los autores. La glicina actúa como un neurotransmisor importante que participa en varios procesos fundamentales y puede tener efectos tanto inhibidores como excitadores. "La glicina actúa como un neurotransmisor inhibidor, pero puede ser excitadora en las neuronas en desarrollo". Sin embargo, el equipo señaló además: “Se desconoce la identidad del receptor metabotrópico que media los efectos neuromoduladores lentos de la glicina. Curiosamente, comentaron, "la glicina tiene efectos distintos en los circuitos neuronales, y la transmisión glicinérgica se ha implicado en condiciones patológicas, incluida la depresión".

Los receptores acoplados a proteína G (GPCR) desempeñan "papeles esenciales en la fisiología y patología neuronal, y presentan objetivos para el desarrollo de fármacos", explicaron los autores. “Sin embargo, muchos GPCR todavía no tienen ligandos endógenos identificados. Los GPCR huérfanos pueden tener potencial para obtener conocimientos sobre fisiología y para el desarrollo de fármacos”. En 2018, el equipo de Martemyanov encontró un nuevo receptor implicado en la depresión inducida por el estrés. Sus estudios demostraron que si los ratones carecían del gen del receptor, llamado GPR158, demostraban ser sorprendentemente resistentes al estrés crónico. "La supresión genética de GPR158 en ratones da como resultado un fenotipo antidepresivo prominente y resistencia al estrés, lo que convierte a GPR158 en un objetivo atractivo para el desarrollo de nuevos antidepresivos", afirmaron en su artículo recientemente publicado.

Eso ofreció pruebas sólidas de que GPR158 podría ser un objetivo terapéutico, pero ¿qué envió la señal? En este punto, el ligando natural de GPR158 seguía siendo desconocido. En 2021 se produjo un gran avance, cuando los investigadores resolvieron la estructura de GPR158. Lo que vieron los sorprendió. El receptor GPR158 parecía una pinza microscópica con un compartimento, más parecido a algo que habían visto en bacterias, no en células humanas. Y lo que vieron los llevó a plantear la hipótesis de que el receptor puede tener un ligando de aminoácidos.

"Estábamos ladrando al árbol equivocado antes de ver la estructura", dijo Martemyanov. “Dijimos: 'Vaya, ese es un receptor de aminoácidos'. Solo hay 20, así que los revisamos de inmediato y solo uno encajaba perfectamente. Eso fue todo. Era glicina”. Luego, los investigadores llevaron a cabo una serie de técnicas para verificar que GPR158 era un objetivo directo de la glicina.

Otro hallazgo inusual de sus estudios fue que la molécula de señalización no era un activador de las células, sino un inhibidor. El extremo comercial de GPR158 se conectó a una molécula asociada que frena en lugar de acelerar cuando se une a la glicina. “Por lo general, receptores como el GPR158, conocidos como receptores acoplados a proteína G, se unen a las proteínas G. Este receptor se unía a una proteína RGS, que es una proteína que tiene el efecto opuesto a la activación”, dijo el primer autor del estudio, Thibaut Laboute, PhD, investigador postdoctoral del grupo de Martemyanov.

Los científicos llevan décadas catalogando el papel de los receptores celulares y sus compañeros de señalización. Aquellos que aún no tienen señalizadores conocidos, como GPR158, han sido denominados "receptores huérfanos". Los nuevos hallazgos significan que GPR158 ya no es un receptor huérfano, afirmó Laboute. En cambio, el equipo le cambió el nombre a mGlyR, abreviatura de "receptor metabotrópico de glicina".

El descubrimiento de mGlyR "abre muchas vías interesantes para explorar la influencia metabotrópica de la glicina y su papel en la fisiología del sistema nervioso", señalaron los autores. "De hecho, se han observado anecdóticamente los efectos metabotrópicos de la glicina, pero la disección molecular y de circuitos de esta influencia ha sido limitada".

Laboute añadió: “Un receptor huérfano es un desafío. Quieres descubrir cómo funciona... Lo que realmente me entusiasma de este descubrimiento es que puede ser importante para la vida de las personas. Eso es lo que me levanta por la mañana”. Martemyanov comentó además: “Hace quince años descubrimos un compañero de unión para las proteínas que nos interesaban, lo que nos llevó a este nuevo receptor. Hemos estado desenrollando esto durante todo este tiempo”.

La glicina en sí es un componente básico de las proteínas y afecta a muchos tipos de células diferentes, a veces de forma compleja. En algunas células, envía señales de desaceleración, mientras que en otros tipos de células envía señales excitadoras. Algunos estudios han relacionado la glicina con el crecimiento del cáncer de próstata invasivo. La glicina también se vende como un suplemento que se considera que mejora el estado de ánimo.

Se necesita más investigación para comprender cómo el cuerpo mantiene el equilibrio adecuado de los receptores mGlyR y cómo se ve afectada la actividad de las células cerebrales. "Necesitamos desesperadamente nuevos tratamientos para la depresión", dijo Martemyanov. “Si podemos abordar esto con algo específico, tiene sentido que pueda ayudar. Estamos trabajando en ello ahora... Es sorprendente cómo avanza la ciencia básica”. dijo Martemyanov.

Los autores concluyeron además: "Creemos que la señalización glicinérgica mediante mGlyR tiene implicaciones para comprender los trastornos del estado de ánimo y para el desarrollo de nuevas estrategias farmacológicas".

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