Manejo del síndrome de shock tóxico menstrual

May 16, 2024

Sarah Anderson se unió a Drug Discovery News como editora asistente en 2022. Obtuvo su doctorado en química y su maestría en periodismo científico de la Universidad Northwestern y se desempeñó como editora gerente de “Science Unsealed”.

En el verano de 1978, varias adolescentes del distrito Minneapolis-St. Paul Area contrajo lo que parecía ser escarlatina, hasta que no mostraron rastros de la bacteria estreptococo del grupo A que causa la enfermedad. Desconcertados, sus familiares y médicos solicitaron la ayuda de investigadores que estudian la escarlatina en la Universidad de Minnesota, incluido el microbiólogo e inmunólogo Patrick Schlievert. Observaron que todas las muestras de pacientes contenían la bacteria Staphylococcus aureus, que producía una toxina distinta que no había sido identificada previamente.

Schlievert continuó estudiando la misteriosa dolencia en la Universidad de California, Los Ángeles, a pesar de encontrar escepticismo y resistencia por parte de otras figuras científicas y médicas. "Estaba trabajando en una enfermedad que básicamente no existía", dijo Schlievert. “Simplemente no se consideró lo suficientemente importante, a pesar de que había muchos casos y era una enfermedad completamente nueva y debería haberse investigado. ... Estaba absolutamente claro que se debía a que era un problema de mujeres”.

Si la comunidad científica biomédica no reconociera la enfermedad, pensó Schlievert, tal vez podría crear conciencia entre las mujeres jóvenes, sus médicos y el Departamento de Salud del Condado de Los Ángeles. Para correr la voz, Schlievert habló con un reportero de Los Angeles Times que publicó un artículo que describía las características de la enfermedad un sábado de junio de 1980. El lunes, Schlievert estaba abrumado por los casos reportados y los periodistas clamaban por hablar con él.

Con la amplia publicidad de la enfermedad, los científicos reunieron más información sobre los factores de riesgo y rápidamente descubrieron un vínculo con el uso de tampones (1). Desde entonces, el síndrome de shock tóxico menstrual asociado a los tampones se ha establecido como una afección real y potencialmente mortal. En busca de nuevas formas de prevenir y tratar la enfermedad, un grupo dedicado de investigadores está explorando estrategias terapéuticas en la fabricación de tampones, la neutralización de toxinas y la vacunación. Con la convicción de que cada vida afectada o perdida es demasiada, esperan cerrar una brecha de larga data en la salud de las mujeres.

Más tarde, en el verano de 1980, los CDC enviaron a Schlievert una colección de muestras vaginales de mujeres con y sin síndrome de shock tóxico menstrual para ver si podía distinguirlas. Cuando cultivó S. aureus a partir de las muestras y purificó las proteínas que secretan las bacterias, observó que algunas contenían la toxina distinta y las clasificó correctamente como casos de síndrome de shock tóxico menstrual. Luego aisló la toxina y demostró que podía inducir la enfermedad en conejos.

La toxina, finalmente denominada TSST-1, es producida por ciertas cepas de S. aureus, un microbio infeccioso común en el cuerpo humano que puede colonizar la vagina. TSST-1 se une a los linfocitos T y los estimula, que a su vez activan los macrófagos para que liberen citoquinas proinflamatorias. A medida que los macrófagos empujan la mucosa vaginal para correr hacia el sitio de la infección, hacen que la barrera sea más permeable al TSST-1, ayudándolo a escapar al torrente sanguíneo. Luego, la toxina provoca una respuesta inmune sistémica, produciendo una tormenta de citocinas como la interleucina-1β, que provoca fiebre, y el factor de necrosis tumoral α, que provoca la fuga de líquido de los vasos sanguíneos. Si bien al principio generalmente se manifiesta como síntomas similares a los de la gripe o del estómago, el síndrome de shock tóxico menstrual puede provocar insuficiencia orgánica, necrosis de extremidades que requieren amputación e incluso la muerte.

El síndrome de shock tóxico menstrual es poco común, con una incidencia estimada de 0,5 a 1 por cada 100.000 personas en los Estados Unidos (2). Sin embargo, para las familias afectadas las estadísticas no aportan ningún consuelo. En 2017, Maddy Massabni estaba celebrando su cumpleaños número 19 con familiares y amigos cuando empezó a sentirse mal. “Le dije: 'Vamos a ir al médico a primera hora de la mañana. Han pasado 24 horas y quiero llevarte y ver qué está pasando'”, dijo su madre, Dawn Massabni. A la mañana siguiente, cuando su madre intentó despertar a Maddy, “Me estaba mirando fijamente. Y yo dije: 'Maddy, soy mami, ya sabes quién soy'. Simplemente no tenía buen aspecto”, dijo Massabni. Entonces Maddy comenzó a moverse de una manera extraña y su madre inmediatamente pidió ayuda. “Cuando llegaron allí, ella murió en mis brazos en casa”.

A las víctimas del síndrome de shock tóxico menstrual a menudo se les culpa por dejar sus tampones puestos durante demasiado tiempo, según Massabni, pero ha conocido casos resultantes de una amplia variedad de duraciones de uso de tampones. La ciencia respalda su perspectiva: el estudio de referencia sobre el síndrome de shock tóxico de los tres estados de 1982 en mujeres de Minnesota, Wisconsin e Iowa no informó ninguna significación estadística con respecto al tiempo de uso de tampones y el síndrome de shock tóxico menstrual (1,3). En cambio, el contenido de oxígeno del tampón, en función de su absorbencia, presentó el mayor riesgo de enfermedad (1,3).

El equipo de Schlievert demostró que S. aureus posee un sistema de detección de oxígeno de dos componentes que regula la producción de toxinas (4). "Si no hay oxígeno, no hay toxina de ningún tipo producida por Staphylococcus aureus", dijo Schlievert. El oxígeno atrapado dentro de un tampón se introduce en la vagina al insertarlo, donde puede desencadenar la producción de TSST-1 y el síndrome de shock tóxico menstrual.

Tras este descubrimiento, Schlievert abogó por un etiquetado uniforme de la absorbencia de los tampones, ya que los productos de mayor absorbencia contienen más oxígeno y, por tanto, suponen un mayor riesgo. También trabajó para revertir una recomendación equivocada de cambiar el tampón cada dos horas, lo cual es peligrosamente frecuente porque cada vez que alguien inserta un tampón, introduce más oxígeno en la vagina.

Además de estas medidas de salud pública, los investigadores se preguntaron si podrían incorporar una solución al síndrome de shock tóxico menstrual directamente dentro del propio tampón. “Alguien me preguntó: 'Bueno, ¿por qué no pones algo que elimine el oxígeno?'”, dijo Schlievert. “Bueno, eso estaría bien. Podríamos hacer eso. Pero cada molécula que elimina el oxígeno es tremendamente tóxica para las personas, por lo que no se pueden utilizar”.

En cambio, el equipo de Schlievert partió en busca de una sustancia que pudiera detener la producción de toxinas incluso en presencia de oxígeno. Identificaron monolaurato de glicerol, una molécula que se inserta en la membrana de S. aureus y le impide producir TSST-1. Los investigadores aplicaron la molécula a tampones y los probaron en una prueba piloto en mujeres sanas que menstruaban (5). Descubrieron que las mujeres que usaban tampones tratados con monolaurato de glicerol mostraban niveles reducidos de S. aureus y TSST-1 en comparación con aquellas que usaban tampones estándar. El monolaurato de glicerol, que se ha utilizado de forma segura en alimentos y productos cosméticos, no alteró el microbioma vaginal saludable y, de hecho, promovió el crecimiento de bacterias lactobacilos beneficiosas. Además, S. aureus no desarrolló resistencia al monolaurato de glicerol porque la molécula se dirige a la bacteria a través de múltiples mecanismos. Si bien las disputas sobre la afirmación oficial asociada con los tampones tratados con monolaurato de glicerol obstaculizaron la aprobación de la FDA en los Estados Unidos, estos tampones ob® tratados están disponibles en áreas que incluyen Europa, Australia y Nueva Zelanda.

Si bien los tampones más seguros pueden reducir el riesgo del síndrome de shock tóxico menstrual, los investigadores también están buscando nuevas formas de combatir una infección activa. Los médicos administran antibióticos para eliminar las bacterias, pero es posible que también necesiten detener la toxina circulante. Gracias a roces menos graves con cepas de S. aureus productoras de TSST-1, aproximadamente el 80 por ciento de las personas ya tienen anticuerpos contra la toxina. Estos anticuerpos se adhieren al TSST-1, impidiendo la activación de los linfocitos T y macrófagos y el inicio de la respuesta inmune dañina. La terapia con inmunoglobulinas intravenosas implica recolectar estos anticuerpos neutralizantes de los donantes e infundirlos en pacientes con síndrome de shock tóxico. Este tratamiento ha protegido a los conejos expuestos al TSST-1 de sus efectos letales y sirvió como una intervención que salvó vidas en casos graves de síndrome de shock tóxico causado por TSST-1 (6).

Sin embargo, es posible que la terapia con inmunoglobulinas intravenosas no siempre sea una opción debido a su alto costo y dependencia de grandes cantidades de anticuerpos del donante. Para superar estas limitaciones, el equipo de Schlievert diseñó una molécula que es más pequeña y más activa que las inmunoglobulinas, lo que permite utilizar menos material, y la expresó en un sistema bacteriano (7).

A partir del dominio variable de la cadena β del receptor de linfocitos T, los investigadores introdujeron mutaciones que aumentan su afinidad por TSST-1, permitiéndole unirse a la toxina aproximadamente 1.000 veces más fuerte que el receptor nativo. "Si se inyecta eso, la toxina se unirá preferentemente a esa [molécula] en lugar de al receptor de células T de baja afinidad", dijo Schlievert. "De hecho, demostramos que tiene la capacidad de extraer la toxina de cualquier receptor de células T al que ya esté unido, por lo que básicamente se puede abortar el proceso". El equipo ha demostrado que su molécula neutralizante de TSST-1 puede bloquear la estimulación de los linfocitos T in vitro y prevenir la fiebre y la mortalidad en conejos expuestos a la toxina.

A las mujeres jóvenes, y en particular a sus madres, les gustaría saber si sus hijas son susceptibles. ...Proporciono esto como un servicio gratuito a los médicos que extraen sangre de sus pacientes o de personas que quieren saber la respuesta. - Patrick Schlievert, Universidad de Iowa

Schlievert, ahora profesora emérita de la Universidad de Iowa, también ha desarrollado una prueba de diagnóstico para determinar si una mujer tiene suficientes anticuerpos contra TSST-1 para protegerla del síndrome de shock tóxico menstrual. "A las mujeres jóvenes, y en particular a sus madres, les gustaría saber si sus hijas son susceptibles", dijo Schlievert. "Proporciono esto como un servicio gratuito a los médicos que extraen sangre de sus pacientes o de personas que quieren saber la respuesta". Para que más mujeres dispongan de esta información, las empresas podrían analizar la sangre menstrual de una toalla sanitaria o un tampón usado durante el primer período menstrual. "La sangre menstrual es un reflejo de lo que sucede en el torrente sanguíneo", dijo Schlievert.

Schlievert y otros han descubierto que aproximadamente el 20 por ciento de las personas no pueden producir anticuerpos contra TSST-1 debido a una respuesta inmune anormal (1,8). Si bien los científicos sabían que las mujeres de esta categoría eran susceptibles al síndrome de shock tóxico menstrual, se preguntaron si estas mujeres serían capaces de responder a una vacuna contra la enfermedad. Los investigadores han desarrollado vacunas utilizando toxoides TSST-1, versiones modificadas de la toxina que presentan mutaciones de residuos críticos para eliminar la toxicidad, pero que siguen siendo estructuralmente lo suficientemente similares como para provocar la formación de anticuerpos. El equipo de Schlievert probó su vacuna toxoide en conejos, el 50 por ciento de los cuales tenía la misma incapacidad para desarrollar anticuerpos contra TSST-1 que se observa en los humanos. Observaron que el 100 por ciento de estos conejos producían anticuerpos en respuesta al toxoide, lo que sugiere que la falta de desarrollo de anticuerpos se limita a la toxina natural TSST-1 (8).

Para prevenir el síndrome de shock tóxico en personas sin anticuerpos TSST-1 o con niveles demasiado bajos para ser protectores, investigadores de la empresa Biomedical Research & Bio-Products AG y la Universidad Médica de Viena han llevado a la clínica una vacuna del toxoide TSST-1. ensayos. Para diseñar su toxoide, mutaron un residuo de glicina a arginina, interrumpiendo su interacción con las moléculas presentadoras de antígenos que presentan la toxina a los linfocitos T, y cambiaron un residuo de histidina por alanina, evitando que la toxina se una al receptor de células T. Los estudios preclínicos en conejos y ratones demostraron que la vacuna inicialmente induce anticuerpos de unión no específicos, la primera línea de defensa del sistema inmunológico contra una sustancia extraña, y eventualmente selecciona anticuerpos neutralizantes de TSST-1. El equipo descubrió que ninguno de los animales vacunados desarrolló el síndrome de shock tóxico cuando se expusieron a TSST-1, mientras que todos los animales no vacunados murieron a causa de la enfermedad.

En su ensayo de fase 1, los investigadores administraron la vacuna a sujetos sanos, recogieron muestras de sangre y cuantificaron sus niveles de anticuerpos (9). Para evaluar la función de los anticuerpos, combinaron suero sanguíneo con linfocitos T humanos y la toxina TSST-1 y midieron la proliferación de células T. Observaron que los anticuerpos neutralizaban eficazmente TSST-1, impidiendo que se uniera a los linfocitos T y, por tanto, bloqueando la activación y proliferación de las células T. El equipo descubrió que la vacuna era segura y bien tolerada, y que aproximadamente el 90 por ciento de los participantes vacunados mostraron seroconversión, o un aumento de cuatro veces en los niveles de anticuerpos. Si bien hubo un pequeño grupo de personas que no respondieron, el hecho de que un sujeto tuviera o no anticuerpos contra TSST-1 antes de la vacunación no se correlacionó con su respuesta a la vacuna.

En un ensayo de fase 2 más amplio, los investigadores validaron sus resultados positivos y descubrieron que más del 80 por ciento de los sujetos desarrollaron una respuesta inmune protectora que duró dos años después de recibir una, dos o tres vacunas (10). "Confiamos en que cuando recibamos una inyección y una de refuerzo, tal vez después de aproximadamente seis meses, podremos lograr una protección de por vida", dijo Andreas Roetzer, microbiólogo y jefe de investigación y desarrollo de vacunas en Biomedical Research & Bio-Products. AG. El equipo también comparó los grupos tratados con una dosis alta y una dosis baja de la vacuna en el estudio de fase II y encontró que si bien las tasas de seroconversión aumentaron con la dosis más alta, seguía habiendo una porción menor de personas que no respondieron en ambos grupos, lo que será un tema de mayor estudio.

Los investigadores planean llevar su vacuna a un ensayo de fase 3 y esperan llevar al mercado la primera vacuna para el síndrome de shock tóxico mediado por estafilococos. Están interesados ​​en incorporar la vacuna a una vacuna multicomponente de amplio espectro que consista en toxoides de múltiples toxinas. "Esto cubriría muy probablemente el 99 por ciento de todos los casos de síndrome de shock tóxico estafilocócico, tanto menstruales como no menstruales", dijo Roetzer. El equipo también está explorando la posibilidad de un programa para incentivar a las personas vacunadas con altos niveles de anticuerpos neutralizantes TSST-1 a donar su sangre, aumentando la cantidad disponible para la terapia con inmunoglobulinas intravenosas en pacientes con síndrome de shock tóxico.

Bernd Jilma, farmacólogo clínico de la Universidad Médica de Viena involucrado en el desarrollo clínico de la vacuna, espera eliminar por completo la necesidad de estas intervenciones posteriores. “Es posible que salga del hospital en tres semanas y, con suerte, recuperará sus extremidades; creo que esta no es una buena opción”, dijo. Para salvar vidas, tanto en cantidad como en calidad, la única garantía es la prevención. “[La vacuna] sería algo que, con suerte, al final ayudará a muchas mujeres”, dijo Jilma.

Después de perder a su hija por el síndrome de shock tóxico menstrual, Massabni asumió el mismo objetivo. "Decidimos que íbamos a honrarla y no dejarla morir en vano y asegurarnos de que nadie más muriera por esto", dijo Massabni. Como fundadora de Don't Shock Me: The Maddy Massabni Foundation for Toxic Shock Awareness, ha llevado a cabo esta misión a través de conferencias públicas, artículos y documentales, y promoción legislativa. Ella está luchando para aprobar la Ley Madalyn, que requeriría educación sobre el síndrome de shock tóxico menstrual en las clases de salud de 4º a 12º grado, así como carteles de advertencia en baños públicos, consultorios médicos, escuelas y dispensadores de productos menstruales. También está trabajando para aprobar la Ley de Preguntas Médicas, que requeriría que los profesionales médicos pregunten sobre el momento del uso de tampones y la aparición de los síntomas al tratar a pacientes capaces de menstruar que presentan una enfermedad similar a la gripe o el estómago. "Estoy agradecido de que algo extremadamente positivo esté surgiendo de esto", dijo Massabni. “Siento que mi hija dio su vida para que vivieran todas estas otras personas”.

Sarah Anderson se unió a Drug Discovery News como editora asistente en 2022. Obtuvo su doctorado en química y su maestría en periodismo científico de la Universidad Northwestern y se desempeñó como editora gerente de “Science Unsealed”.

Edición julio/agosto 2023