Desarrollar fármacos psiquiátricos con un enfoque de precisión

May 27, 2024

Sarah Anderson se unió a Drug Discovery News como editora asistente en 2022. Obtuvo su doctorado en química y su maestría en periodismo científico de la Universidad Northwestern y se desempeñó como editora gerente de “Science Unsealed”.

El psiquiatra y neurocientífico Amit Etkin lleva mucho tiempo consternado por la falta de avances en el tratamiento de los trastornos psiquiátricos en medio de una creciente epidemia de salud mental. “Una cosa que queda claramente clara cuando se tiene alguna interacción con la población de pacientes psiquiátricos es cuán mal atendidos están por las terapias existentes”, dijo Etkin, quien ha tratado a pacientes como médico y ha estudiado los trastornos psiquiátricos a un nivel fundamental. Atribuye este lapso en la atención a una gama limitada de mecanismos biológicos en el conjunto actual de fármacos psiquiátricos, así como a la ausencia de herramientas de diagnóstico para clasificar los subtipos de enfermedades.

Motivado por cambiar el rumbo con un enfoque de medicina de precisión, Etkin pasó de la investigación académica en la Universidad de Stanford para fundar la empresa Alto Neuroscience en 2019. Basándose en datos de una década sobre cómo responden las personas con trastornos psiquiátricos a diversas terapias, su equipo desarrolló un cartera de medicamentos en etapa clínica dirigidos a vías clave de enfermedades que operan de manera diferente en subpoblaciones de pacientes únicas. Los investigadores también aprovecharon estos datos para construir modelos de aprendizaje automático que utilizan los biomarcadores de un paciente para predecir su respuesta a un fármaco de su cartera. Al hacer coincidir el perfil de biomarcadores de un paciente con un fármaco correspondiente, el equipo de Etkin pretende eliminar las conjeturas en el desarrollo de fármacos psiquiátricos y ofrecer de forma más eficiente tratamientos eficaces para la depresión y enfermedades relacionadas.

Como médicos, es increíblemente frustrante darle a un paciente un tratamiento del que no tenemos idea de si funcionará. Su valor predictivo es nulo, aparte de que el paciente o quizás un miembro de la familia respondió antes a un fármaco en particular. No sabemos si realmente funciona hasta meses después, y este ciclo puede durar mucho tiempo. Por ejemplo, los pacientes con depresión pueden pasar fácilmente seis meses de diferentes tratamientos antes de encontrar algo que funcione. Esto debería resultar frustrante para todos; la gente no debería aceptar eso como el status quo.

La raíz de este problema es cómo se han desarrollado estos medicamentos, que se basan en el supuesto de que un diagnóstico como la depresión es una forma significativa de categorizar a los pacientes. En realidad, cualquier diagnóstico psiquiátrico es extremadamente diverso desde el punto de vista biológico y clínico, por lo que hay una subpoblación que responde bien, pero muchos otros pacientes que no lo hacen. El problema es que no sabemos cuál es cuál.

Los ensayos clínicos a menudo fracasan porque las poblaciones de estudio son diversas de forma no controlada y no medida. Como campo, no aprendemos nada de estos fracasos o, lo que es más sorprendente, de los éxitos. Incluso si un medicamento funciona, no entendemos realmente por qué ni para quién. Esto genera aún más pruebas y errores en el desarrollo de fármacos y su implementación en la clínica.

Podemos combinar un mecanismo de enfermedad con un mecanismo de intervención de manera mucho más lógica si medimos cosas sobre un paciente. Consideremos la fiebre como ejemplo: la fiebre es un síntoma impulsado por muchas condiciones posibles, al igual que la depresión es una descripción de un conjunto de síntomas que pueden tener muchos factores diferentes. En caso de fiebre, realizaríamos una serie de pruebas para diagnosticar la causa subyacente y poder intervenir con el tratamiento adecuado. En la depresión, ese no ha sido el caso. La lógica es muy simple y traducible: si hacemos mediciones biológicamente significativas, podemos agrupar grupos de pacientes dentro de un diagnóstico y luego alinear un fármaco con el perfil de cada paciente.

Cada cerebro es único, pero existen puntos en común entre las personas que nos permiten subgruparlos biológicamente. No se puede realizar una biopsia del cerebro, por lo que no podemos acceder fácilmente a él a nivel molecular. Sin embargo, yo diría que lo que necesitamos entender sobre el cerebro no es lo que sucede en una pequeña parte del cerebro o en un tipo de célula, sino más bien cómo el cerebro codifica la información y realiza los tipos de tareas que alguien realiza día a día. día. Podemos aprender mucho sobre la función cerebral de las personas a partir de sus capacidades cognitivas, su capacidad para realizar múltiples tareas y recordar cosas, su toma de decisiones basada en recompensas o castigos y la forma en que se regula su ritmo circadiano. Los aspectos de la cognición, las emociones y el sueño son realmente fundamentales y, desde una perspectiva de ingeniería, es posible manipular estos circuitos cerebrales con fármacos específicos y medir la respuesta. No anticipamos que el efecto del fármaco se limite a la cognición, las emociones o el sueño; más bien, esperamos que al aprovechar estos diferentes puntos de influencia en las personas adecuadas, seamos capaces de cambiar su cuadro clínico general.

ALTO-100 funciona en parte manipulando el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y la señalización dependiente de BDNF. Este factor de crecimiento está implicado en la plasticidad cerebral y está en el centro de nuestra comprensión de la cognición y el estado de ánimo y la función de las regiones cerebrales correspondientes, como el hipocampo. Nuestra hipótesis es que las personas con trastornos del estado de ánimo, como depresión, que también tienen una alteración de la plasticidad cerebral que influye en la cognición, podrían beneficiarse de ALTO-100. En una serie de estudios bien controlados, descubrimos que ALTO-100 funciona mejor en personas con un perfil cognitivo específico. Identificamos el biomarcador para seleccionar a esos pacientes y lo replicamos de forma independiente en un grupo separado de pacientes, por lo que estamos seguros de haber encontrado una señal sólida y confiable.

Cada cerebro es único, pero existen puntos en común entre las personas que nos permiten subgruparlos biológicamente. - Amit Etkin, Alto Neurociencia

En nuestro ensayo clínico de fase 2a, probamos ALTO-100 en personas con y sin el biomarcador y comparamos medidas de depresión calificadas por médicos. Descubrimos que la diferencia en la magnitud del efecto entre esas dos cohortes fue aproximadamente el doble, lo que supone un enriquecimiento significativo de la respuesta. Es importante destacar que también descubrimos que no importaba si administrábamos el fármaco solo o en combinación con un antidepresivo convencional. Este resultado nos dice que probar el medicamento como monoterapia o como terapia complementaria es mucho menos importante que las personas en las que lo probamos. Ahora entendemos para quién es el medicamento basado en BDNF el adecuado. Estamos muy entusiasmados con estos hallazgos y hemos lanzado un estudio de fase 2b en el que probaremos el fármaco en una población mucho más grande y analizaremos el papel del biomarcador. Creo que será un primer resultado realmente importante para la psiquiatría de precisión.

No hemos especificado el biomarcador particular que estamos usando, pero medimos una amplia gama de biomarcadores. Al desarrollar nuestros modelos de aprendizaje automático, nuestro objetivo es identificar biomarcadores que maximicen el poder predictivo y minimicen la carga del paciente. Al confiar en medidas de biomarcadores que se implementan y escalan fácilmente, hemos mejorado nuestro enfoque para comprender qué datos necesitamos recopilar y las formas más simples y poderosas de definir a un paciente. Analizamos la actividad cerebral y la conectividad con electroencefalografía (EEG), una forma de imágenes cerebrales que se puede utilizar en la clínica y en el hogar. También realizamos pruebas objetivas de cognición y emoción basadas en el rendimiento en una computadora y medimos el sueño y los ritmos circadianos utilizando un dispositivo portátil. Incluso cuando iniciamos un estudio con una determinada hipótesis, recopilamos el conjunto completo de biomarcadores porque eso es importante para construir nuestra plataforma. Al comparar información entre diferentes poblaciones y medicamentos, el proceso se cataliza para volverse mejor, más rápido y más predictivo.

Estamos interesados ​​en una amplia gama de enfermedades. Los trastornos en los que nos centramos están relacionados con estas áreas verticales centrales de la cognición, las emociones y el sueño, que incluyen la esquizofrenia, el trastorno bipolar y el trastorno de estrés postraumático. Incluso fuera de la psiquiatría tradicional, vemos el mismo tipo de atributos, como en los síntomas no motores de la enfermedad de Parkinson. Un gran segmento de esos pacientes tiene problemas cognitivos y anímicos y funcionalmente se parecen a una población psiquiátrica aunque tengan un trastorno neurológico. No discriminamos entre estos límites; Pensamos en lo que podemos manipular y en lo que podemos medir.

A medida que veamos éxito en los próximos años, podremos expandirnos a otras enfermedades con los mismos medicamentos y biomarcadores y comprender rápidamente para quién un medicamento es biológicamente correcto. Queremos mejorar la capacidad de encontrar las personas adecuadas para un medicamento en particular y también comprender por qué esa población responde mejor para facilitar el desarrollo de la próxima generación de medicamentos.

Reflexionar sobre dónde nos encontramos hoy con estos ensayos, biomarcadores y medicamentos en mano es increíblemente gratificante. Se está produciendo una inflexión en el campo donde la expectativa será precisión y un impacto clínico real. Tenemos que superar el punto en el que una pequeña ventaja sobre el placebo es suficiente, y estoy entusiasmado de ver a Alto Neuroscience liderar ese avance.

Esta entrevista ha sido condensada y editada para mayor claridad.

Sarah Anderson se unió a Drug Discovery News como editora asistente en 2022. Obtuvo su doctorado en química y su maestría en periodismo científico de la Universidad Northwestern y se desempeñó como editora gerente de “Science Unsealed”.

Edición julio/agosto 2023