Las consecuencias metabólicas del VIH/TB co

Jan 03, 2024

BMC Infectious Diseases volumen 23, número de artículo: 536 (2023) Citar este artículo

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Detalles de métricas

Es bien conocida la sinergia entre el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y Mycobacterium tuberculosis durante la coinfección de un huésped. Si bien se sabe que esta sinergia está impulsada por el deterioro inmunológico, los mecanismos metabólicos que contribuyen a la carga de morbilidad asociada que se experimenta durante la coinfección por VIH y tuberculosis (TB) siguen siendo poco conocidos. Además, si bien los tratamientos contra el VIH suprimen la replicación viral, estas terapias dan lugar a alteraciones metabólicas del huésped y a adaptaciones más allá de las inducidas únicamente por una infección o enfermedad.

En este estudio, se midieron los perfiles metabólicos séricos de controles sanos, pacientes VIH-negativos y TB-positivos no tratados, pacientes coinfectados por VIH/TB no tratados y pacientes coinfectados por VIH/TB que recibían terapia antirretroviral (TAR), usando dos Cromatografía de gases dimensional, espectrometría de masas de tiempo de vuelo. Dado que hasta la fecha no se ha publicado ningún perfil metabólico global para la coinfección por VIH/TB y el efecto del TAR, este estudio piloto tuvo como objetivo dilucidar las áreas generales del metabolismo afectadas durante tales condiciones.

La coinfección por VIH y tuberculosis indujo cambios significativos en el metabolismo de lípidos y proteínas del huésped, con una translocación adicional de productos microbianos del intestino a la sangre. Los resultados sugieren que el VIH aumenta la tuberculosis de forma sinérgica, al menos en parte, contribuyendo al aumento de la inflamación, el estrés oxidativo, el daño mitocondrial inducido por el tratamiento antirretroviral y sus efectos perjudiciales sobre la salud intestinal, lo que a su vez afecta la disponibilidad de energía. El TAR revierte estas tendencias hasta cierto punto en pacientes coinfectados por VIH y tuberculosis, pero no en comparación con los controles sanos.

Este estudio generó varias hipótesis nuevas que podrían orientar futuros estudios metabólicos, que podrían combinarse con otras técnicas o metodologías de investigación para dilucidar aún más los mecanismos subyacentes de estos cambios.

Informes de revisión por pares

Las personas que viven con el virus de la inmunodeficiencia humana/síndrome de inmunodeficiencia adquirida (PLWHA) tienen un riesgo entre 26 y 31 veces mayor de desarrollar tuberculosis (TB) activa en comparación con las personas negativas para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) [1] debido a los efectos inmunosupresores del VIH. en el anfitrión. La tuberculosis es la enfermedad secundaria más común entre las personas que viven con el VIH, lo que impulsa la carga mundial de coinfección por VIH y tuberculosis, que se ha visto exacerbada por la disminución del acceso a los centros de atención médica durante la pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Esto resultó en un diagnóstico, notificación e inicio de tratamiento deficientes para los casos de VIH y tuberculosis, lo que aumentó las muertes relacionadas con la tuberculosis durante este período [2,3,4]. Aproximadamente el 12% de los 1,6 millones de muertes relacionadas con la tuberculosis en todo el mundo se estimaron en 2021 entre personas que viven con el VIH y el VIH [5].

El VIH (todas las referencias a “VIH” implican VIH-1) y Mycobacterium tuberculosis (Mtb) actúan sinérgicamente durante la coinfección de un huésped, amplificando la carga de enfermedad. Esta sinergia se centra en el deterioro inmunológico [6, 7], que es el resultado de un mayor nivel de activación inmune [8] y estrés oxidativo (OS) [9]. Los sistemas inmunológico y metabólico están íntimamente conectados y los cambios en uno se reflejan en el otro. Mientras el huésped sufre cambios metabólicos como parte de procesos inmunes, el patógeno modula y/o reprograma el metabolismo del huésped para satisfacer sus propias necesidades, por ejemplo, reproducción y evasión o persistencia inmune [10]. Esto conduce a una disfunción metabólica en el huésped, una condición que se vuelve particularmente prominente si la respuesta inmune no logra eliminar el patógeno y la infección se vuelve crónica. Este es el resultado de una respuesta inmune continuamente activa, que obliga al huésped a adaptarse a largos períodos de mayor demanda energética y biosintética [11].

Las alteraciones metabólicas durante la coinfección no están bien caracterizadas. Sin embargo, las técnicas convencionales que se basan en ensayos bioquímicos laboriosos y de bajo rendimiento [12] han mostrado un equilibrio neto de proteínas alterado [13] e hipoalbuminemia [14], junto con cambios similares en la composición corporal [15] en individuos coinfectados en comparación con individuos con Infección por VIH o tuberculosis sola. Dado que estas técnicas no proporcionan una imagen completa del estado metabólico, los enfoques metabolómicos contribuirían en gran medida al conocimiento existente en este campo [12]. Aunque la metabolómica se ha utilizado para comprender mejor aspectos específicos del metabolismo del huésped durante la coinfección, como el metabolismo del triptófano [16,17,18], no se ha utilizado un enfoque exploratorio para caracterizar las alteraciones metabólicas que acompañan a la coinfección por VIH/TB. . La metabolómica no dirigida tiene como objetivo caracterizar el metaboloma de manera integral mediante la identificación y cuantificación de tantos metabolitos como sea posible en una muestra. También se considera un enfoque de investigación generador de hipótesis [19] que guía investigaciones más centradas o específicas más adelante. Por lo tanto, la metabolómica no dirigida es ideal para proporcionar una descripción preliminar del metabolismo alterado del huésped durante la coinfección por VIH/TB. A partir de esto, se pueden identificar posibles mecanismos metabólicos asociados con la sinergia VIH/TB que resaltarán áreas de interés para futuros estudios.

La alteración del microbioma intestinal causada por la infección por VIH [20] y la tuberculosis [21] se ha informado anteriormente, aunque no está bien descrita ni comprendida, y podría desempeñar un papel en el metabolismo del huésped [22]. Los efectos metabólicos de un microbioma intestinal alterado relacionado con la coinfección por VIH/TB aún no se han investigado; sin embargo, esto se consideraría un interés de investigación importante considerando los cambios morfológicos informados previamente en los intestinos de pacientes coinfectados [23]. Dada la naturaleza sistémica de la infección por VIH y la tuberculosis, así como la posible participación de metabolitos microbianos, es preferible poder detectar tantos metabolitos como sea posible. Para ello, la espectrometría de masas de tiempo de vuelo con cromatografía de gases bidimensional (GCxGC-TOFMS) es ideal. Las ventajas de esta técnica incluyen una mayor capacidad máxima, resolución y sensibilidad [24].

Si bien la terapia antirretroviral (TAR) generalmente conduce a una disminución de la carga viral, la inflamación de bajo nivel persiste y las complicaciones metabólicas son comunes en las PVVS [25]. Los efectos metabólicos del TAR en el contexto de la coinfección por VIH/TB se han investigado utilizando técnicas convencionales (revisadas por Jain et al. [25]), y con un enfoque en el síndrome inflamatorio de reconstitución inmune, utilizando metabolómica [26]. Jain et al. [25] indicaron que las complicaciones metabólicas que experimentan los pacientes varían incluso entre aquellos que toman diferentes medicamentos antirretrovirales de la misma clase. Los autores atribuyeron esta respuesta variada a factores ambientales y genéticos, así como a la duración de la infección. Sin embargo, hasta la fecha, la metabolómica no se ha utilizado para comparar la coinfección por VIH/TB tratada y no tratada.

En esta investigación, se recolectaron muestras de suero de controles sanos, así como de pacientes con tuberculosis y coinfección por VIH/TB, con y sin TAR (ninguno de estos individuos no recibió tratamiento para la tuberculosis). Dado que los grupos de muestra eran pequeños, no homogéneos (en términos de extensión de la enfermedad y duración del TAR) y carecían de indicadores clínicos asociados (como la carga viral en la mayoría de los casos), el poder estadístico sería demasiado bajo para identificar metabolitos específicos. que podrían investigarse como marcadores precisos o objetivos terapéuticos para el estado de coinfección por VIH/TB. Por lo tanto, la metabolómica se utilizó de forma únicamente exploratoria como primer paso para futuros estudios. El objetivo era identificar áreas del metabolismo, o clases de metabolitos, que podrían investigarse con más detalle en estudios futuros, y obtener una indicación de cómo se compararían los resultados de la metabolómica con lo que ya se sabe. Dada la complejidad inherente de la infección por VIH y la tuberculosis, los enfoques multidisciplinarios, como la metabolómica, que incorporan varias disciplinas para abordar una pregunta de investigación, son cruciales para comprender los mecanismos detrás de estas infecciones. Por lo tanto, incluir técnicas metabolómicas sería muy informativo, pero requiere cierta información preliminar, como la que se proporciona aquí. Como la información metabólica también podría ser útil para los investigadores que investigan el estado coinfectado desde perspectivas distintas a la metabolómica, estos resultados preliminares y las ideas generadas por ellos se exploran aquí en el contexto de la literatura existente. En una revisión publicada anteriormente, generamos hipótesis sobre el perfil metabólico de pacientes coinfectados por VIH/TB, medible mediante metabolómica [12]. Aquí, ampliamos esas hipótesis utilizando datos generados a partir de las muestras mencionadas anteriormente. Estas muestras se analizaron mediante espectrometría de masas de tiempo de vuelo con cromatografía de gases bidimensional para obtener una visión lo más amplia posible del metabolismo.

La Iniciativa Sudafricana de Vacuna contra la Tuberculosis (SATVI) y el Centro de VIH Desmond Tutu del Instituto de Enfermedades Infecciosas y Medicina Molecular de la Universidad de Ciudad del Cabo recogieron muestras de suero de acuerdo con protocolos estándar [27] y las criopreservaron a -80 °C. Para este estudio exploratorio retrospectivo, las muestras no identificadas se transportaron en hielo seco al Laboratorio de Enfermedades Infecciosas y Adquiridas de la Universidad del Noroeste, donde se colocaron inmediatamente en un congelador a -80 °C hasta el día del análisis.

Todos los participantes del estudio eran adultos sudafricanos (hombres y mujeres, entre 18 y 69 años), que residían en los municipios de Masiphumelele y Ocean View y sus alrededores, en Ciudad del Cabo, en la provincia del Cabo Occidental de Sudáfrica. Las muestras se recolectaron en el primer diagnóstico o en una nueva visita a la clínica. Como se trata de un estudio retrospectivo, la información sobre el momento del muestreo en relación con la duración de la infección (tanto de VIH como de Mtb) y de la enfermedad activa (de tuberculosis) se limita a lo que se incluyó en los informes de la clínica. Las muestras se dividieron en grupos según el estado de VIH y tuberculosis confirmado en suero (pulmonar; diagnosticado mediante GeneXpert) y el estado de tratamiento del VIH. Ninguno de los pacientes recibió tratamiento para la tuberculosis; por lo tanto, el muestreo se realizó en el momento del diagnóstico. Para la prueba del VIH se obtuvo el consentimiento y personal capacitado brindó asesoramiento previo y posterior a la prueba. Si un voluntario no deseaba conocer el resultado de su estado serológico respecto del VIH, era excluido antes de realizar la prueba. Personal capacitado realizó dos pruebas rápidas de anticuerpos contra el VIH, de diferentes empresas, de acuerdo con las directrices de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de Sudáfrica, que establecen que dos pruebas rápidas positivas constituyen un diagnóstico de infección por VIH. Cualquier resultado positivo de VIH fue seguido por una derivación a los servicios de atención médica apropiados para su posterior tratamiento. Nunca se realizó ninguna prueba de VIH post-hoc anónima en las muestras recolectadas. En cuanto a los regímenes de TAR, los pacientes recibieron una combinación de dosis fija de dos inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INTI; tenofovir y emtricitabina) y un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa (Efavirenz), excepto dos individuos que recibieron dos NRTI (Abacavir con lamivudina y Combivir, respectivamente) y dos inhibidores de la proteasa (Lopinavir y Ritonavir).

Los perfiles metabólicos de 29 controles sanos (VIH-/TB-/Tn-), 22 individuos VIH negativos y TB positivos no tratados (VIH-/TB + /Tn-), 9 individuos coinfectados por VIH/TB no tratados (VIH + /TB + /Tn-) y 12 personas coinfectadas por VIH/TB que recibían TAR (VIH + /TB + /Tn +). Tras las exclusiones de muestras (basadas en los hallazgos de la sección Resultados), estos números se redujeron a 24 VIH-/TB-/Tn-, 22 VIH-/TB + /Tn-, 7 VIH + /TB + /Tn- y 12 VIH-/TB-/Tn-. + /TB + /Tn + participantes. Obtener muestras de VIH, tuberculosis y coinfección no tratadas es extremadamente difícil a la luz de la política de "prueba y tratamiento" para la infección por VIH y tuberculosis, recomendada por la OMS [28, 29]. Sin embargo, los estudios con muestras no tratadas ayudan a distinguir los efectos de la infección del efecto del tratamiento. Esto es necesario si los resultados de futuros estudios se van a utilizar para el desarrollo de intervenciones médicas, especialmente para el pronóstico y el tratamiento de aquellos ya infectados, en lugar del desarrollo de enfoques de diagnóstico. Por lo tanto, este estudio piloto se realizó utilizando muestras tratadas y no tratadas disponibles para informar y optimizar el diseño de estudios futuros. Dados los antecedentes de los participantes del estudio y su acceso limitado y/o uso de los servicios de atención médica, los criterios de exclusión no fueron demasiado extensos para garantizar un número de muestra adecuado. Los individuos fueron excluidos del estudio si: (a) tenían otra enfermedad similar a las bajo investigación (p. ej., asma); o (b) estaban embarazadas o en período de lactancia. Dado que la carga tanto del VIH/SIDA como de la tuberculosis es mayor en áreas con recursos limitados [3, 30], estos criterios de exclusión aumentan la solidez de los resultados.

Se creó una muestra de control de calidad (QC) combinando 10 µl de cada muestra y utilizando una alícuota de 50 µl de esta muestra de control de calidad agrupada por lote de muestras. La extracción y el análisis del paciente y de las muestras de control de calidad se realizaron como se describió anteriormente [31]. Brevemente, se extrajeron 50 µl de suero usando una solución de metanol:cloroformo:agua (1:3:1) (que contenía 50 partes por millón de ácido 3-fenilbutírico como estándar interno). Las proteínas se precipitaron usando acetonitrilo. Los extractos se secaron con nitrógeno gaseoso, seguido de la derivatización usando metoxiamina y N,O-bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida con cloruro de trimetilsililo al 1%. Las muestras derivatizadas se colocaron en la bandeja de muestras de un muestreador multipropósito Gerstel (Gerstel GmbH and co.KG, Eberhard-Gerstel-Platz 1, D-4573 Mülheim an der Ruhr, Alemania) acoplado a un cromatógrafo de gases bidimensional. -espectrómetro de masas de vuelo (GCxGC-TOFMS; Pegasus 4D; LECO Corporation, St. Joseph, MI, EE. UU.). El GCxGC-TOFMS tenía un cromatógrafo de gases Agilent 7890A (Agilent, Atlanta, GA) y un TOFMS de LECO Corporation, equipado con un refrigerador criogénico. Todas las muestras de pacientes y de control de calidad se inyectaron (1 µl) con una proporción de división de 1:5, a una temperatura de entrada de 270 °C (que permaneció constante durante todo el experimento). Las primeras cuatro inyecciones por lote incluyeron una inyección de una mezcla de ésteres metílicos de acilo grasos (FAME) y tres inyecciones de muestra de control de calidad (para cebar el aparato analítico). Luego se repitió la siguiente secuencia para todos los lotes de muestras, hasta que se inyectaron todas las muestras de un lote: una inyección de hexano (para evitar el arrastre), una inyección de control de calidad y 5 a 6 muestras de pacientes aleatorias. Después de inyectar la última muestra del paciente, el experimento finalizó con una inyección de hexano, tres inyecciones de control de calidad y, finalmente, una inyección de FAME. Se utilizó una columna capilar primaria Restek Rxi-5Sil-MS (28,75 m, 0,25 mm de diámetro interno y 0,25 µm de espesor de película) y una columna capilar secundaria Restek Rxi-17 (1,38 m, 0,25 mm de diámetro interno y 0,25 µm de espesor de película) para lograr la separación de compuestos. La programación del horno, el modulador y el espectrómetro de masas se realizó como se describió anteriormente [31], excepto por los pulsos fríos y calientes de gas nitrógeno cada 3 s durante 1,5 s.

Los datos generados se procesaron utilizando el software ChromaTOF versión 4.32 (LECO Corporation). La detección de picos y la deconvolución se realizaron antes de alinear todas las muestras. Se realizaron búsquedas en las bibliotecas de espectros de masas del Instituto Nacional de Estándares y Tecnología [32] y en las del Laboratorio Potchefstroom para errores innatos del metabolismo para identificar picos. El conjunto de datos se normalizó utilizando la señal útil total del espectro de masas [33] para reducir la variación técnica y hacer que las muestras sean más comparables. Luego, el conjunto de datos normalizado se sometió a varios pasos de limpieza, incluido un filtro cero del 50% [34], corrección del efecto por lotes mediante ecuación de cuantiles [35] y un filtro de coeficiente de variación (CV) de control de calidad [36].

Dado que este estudio es únicamente exploratorio, se aplicó una amplia gama de pruebas estadísticas para ampliar el conjunto de metabolitos potencialmente importantes, a partir de los cuales generar hipótesis. Los grupos se compararon univariadamente de la siguiente manera: (i) comparar todas las muestras de pacientes no tratados como un solo grupo con los controles sanos utilizando una prueba t y un cambio de veces (FC) para identificar cambios metabólicos comunes a todos los estados de infección/enfermedad en la ausencia de ART; (ii) comparar todos los grupos utilizando un análisis de varianza unidireccional (ANOVA) para identificar cambios metabólicos únicos para cada estado de infección/enfermedad. En el ANOVA, solo se exploraron aquellas comparaciones pertinentes para esta investigación (Fig. 1). De manera similar, todas las comparaciones enumeradas anteriormente también se sometieron a análisis de componentes principales (PCA), análisis discriminante de mínimos cuadrados parciales (PLS-DA) y análisis de agrupamiento jerárquico (HCA) para la exploración del análisis de datos multivariados. La decisión de mostrar aquí PCA o HCA, para visualización, se tomó en función de cuál de los dos análisis era más informativo para esa comparación específica. Además, las muestras coinfectadas no tratadas se estratificaron según el recuento de células T CD4 en grupos con un recuento de células T CD4 más bajo (LCD; <1–100 células/mm3) y un recuento de células T CD4 más alto (HCD; 101–650 células/mm3) para observar extremos metabólicos cuando el recuento de células T CD4 sirve como medida de la gravedad de la enfermedad. El punto de división a 100 células/mm3 fue el punto natural de separación en el grupo, ya que aproximadamente la mitad del grupo tenía recuentos de células T CD4 por debajo de 100 células/mm3 (cuatro de nueve muestras; 44,4%), mientras que la otra mitad tenían recuentos superiores a 100 células/mm3 (cinco de nueve muestras; 55,6%). Luego se compararon los grupos LCD y HCD mediante la prueba t, FC y HCA. Se consideró el análisis del papel de CD4 en el grupo coinfectado tratado, pero no se realizó debido a la gran heterogeneidad mostrada por este grupo (Tabla S1).

Las comparaciones pertinentes para los objetivos de esta investigación incluyen; Objetivo 1: determinar el efecto de la coinfección por VIH y tuberculosis no tratada en el metabolismo del huésped comparando un grupo de control sano con un grupo coinfectado no tratado; Objetivo 2: determinar el efecto de la infección por VIH no tratada en pacientes con tuberculosis comparando un grupo coinfectado no tratado con un grupo no tratado con tuberculosis únicamente (sin infección por VIH); Objetivo 3: Determinar el efecto del TAR en pacientes coinfectados por VIH/TB comparando un grupo coinfectado no tratado con un grupo coinfectado que recibe TAR. Grupos: VIH-/TB-/Tn-: controles sanos; VIH-/TB+/Tn-: pacientes VIH negativos con tuberculosis pulmonar activa no tratados; VIH + /TB + /Tn-: pacientes coinfectados por VIH/TB no tratados; VIH + /TB + /Tn + : Pacientes coinfectados por VIH/TB que reciben TAR

Las distribuciones de las variables nominales se evaluaron mediante las pruebas exactas de Fisher en el software IBM SPSS Statistics 27. El reemplazo de valores faltantes, el tratamiento previo de los datos y el análisis estadístico se realizaron en MetaboAnalyst (versión 5.0). Por defecto, los valores faltantes fueron reemplazados por una quinta parte del valor mínimo en el conjunto de datos para cada variable y se basa en la hipótesis de que estos valores faltantes probablemente no sean realmente cero, sino el resultado de abundancias compuestas por debajo del límite de detección del instrumento. [37]. Los conjuntos de datos se transformaron y ampliaron (el método específico aplicado dependió del conjunto de datos) para lograr una distribución normalizada, ya que este es un requisito previo para el uso preciso de diversos análisis estadísticos. Los análisis univariados incluyeron pruebas t, FC y ANOVA con corrección para pruebas múltiples mediante el enfoque de tasa de descubrimiento falso (FDR) (las variables se consideraron estadísticamente significativas si el valor p ajustado era <0,05) y la diferencia menos significativa de Fisher para pruebas post-hoc. análisis.

Sólo los metabolitos biológicamente relevantes fueron sometidos a las correlaciones r de Pearson debido al tamaño del conjunto de datos. Las correlaciones solo se consideraron significativas si el valor p ajustado era <0,005, para reducir aún más el número de marcadores de metabolitos a una cantidad utilizable para la interpretación de los datos y aumentar la confianza en los resultados.

Como se mencionó, los análisis multivariados incluyeron PCA (utilizado para evaluar la estructura inherente de los datos) y PLS-DA. Los modelos PLS-DA se sometieron a pruebas de permutación y validación cruzada (precisión durante el entrenamiento) pero no se utilizaron para identificar marcadores predictivos. En cambio, la influencia de la variable PLS-DA en los valores de proyección (VIP), que se correlacionan directamente con la importancia de un metabolito en la diferenciación de los grupos [38], se utilizaron en un sentido exploratorio. Es decir, evaluar la distribución de los grupos y determinar si los metabolitos identificados como estadísticamente significativos en los análisis univariados mantuvieron su importancia en un entorno estadístico multivariado.

En este estudio se detectaron un total de 529 compuestos antes de la limpieza de datos. Varios metabolitos estadísticamente significativos no pudieron anotarse correctamente, posiblemente debido a bajas relaciones señal-ruido, deconvolución fallida o su ausencia en las bibliotecas utilizadas [39]. Los metabolitos que no pudieron relacionarse con ninguna función biológica se etiquetaron como “metabolitos exógenos/no anotados” y no se analizan, por lo que su presencia y función en el suero humano requiere más investigación. Los casos en los que los metabolitos se anotaron con el mismo nombre pero con diferentes masas únicas y donde los espectros de masas no pudieron coincidir visualmente, se enumeraron por separado, con la masa única como identificador.

El número de muestras por grupo, así como la información demográfica y clínica de la cohorte se proporciona en la Tabla 1. Consulte la Tabla S1 para obtener información detallada sobre las PVVS. Como parte de la práctica clínica, no se registraron recuentos de células T CD4 para personas VIH negativas y TB positivas y, por lo tanto, esta información no estaba disponible. Dos casos dentro del grupo coinfectado no tratado presentaron recuentos de células T CD4 muy altos. La Tabla 1 muestra los recuentos medios de células T CD4 cuando se incluyen y excluyen estos dos casos (debajo de la línea doble). Tenga en cuenta que también se excluyeron muestras adicionales del grupo sano, como se analiza más adelante en la Sección de Resultados.

Dos muestras en el grupo coinfectado no tratado con recuentos de células T CD4 superiores a 600 células/mm3 se agruparon con los controles sanos durante la agrupación jerárquica (Fig. 2A), a pesar de no estar marcadas como valores atípicos. Las muestras se consideraron atípicas si el promedio de todas las observaciones de esa muestra estaba más de 1,96 desviaciones estándar por encima o por debajo de la media (ninguna de las muestras era atípica según esto). Esto implicaba que estos participantes aún no habían experimentado una aberración metabólica significativa debido a la doble infección. Esto puede deberse a una serie de factores que incluyen, entre otros, la duración de la infección por VIH o una ventaja genética que confiere protección durante la infección por VIH (como configuraciones específicas de los loci CCR5 y HLA clase I [40]). Como tal, se repitió HCA excluyendo las dos muestras con recuentos elevados de células T CD4. El recuento medio de células T CD4 después de la exclusión fue de 78 ± 87 células/mm3, lo que sugiere un estado de enfermedad más grave o más progresivo. Como se esperaba, la exclusión de estas muestras dio como resultado un agrupamiento más estrecho de las muestras dentro de un grupo y una mayor separación entre los grupos en el dendrograma de agrupamiento jerárquico, excepto cinco muestras de control sanas, que se agruparon dentro de la región de las muestras coinfectadas (marcadas con soportes, Fig. 2B). Aunque no se declararon factores clínicos que pudieran haber dado lugar a este agrupamiento, es posible que estos participantes tuvieran patologías desconocidas para ellos mismos o, si las conocían, simplemente no las declararon. Además, no hubo diferencias demográficas significativas entre los grupos comparados en cuanto a edad, sexo, tabaquismo y recuento de células T CD4 (en PVVS) utilizando la prueba exacta de Fisher (Tabla S2). Esta agrupación de dendrogramas sugiere un posible papel de la metabolómica en la detección de afecciones con perfiles metabólicos similares al de la coinfección por VIH/TB. Estas cinco muestras se excluyeron para garantizar un grupo de control sano lo más homogéneo posible para aumentar la confianza en los resultados (Fig. 2C), lo que resultó en n = 24 para el grupo de control sano, como se refleja en la Tabla 1. Cuando los casos de pacientes no tratados , es decir, los grupos TB-positivos y coinfectados, fueron sometidos a HCA después de las exclusiones de muestras, las muestras de los respectivos grupos se superpusieron principalmente (Fig. 2E). Esto implica que existen determinantes distintos o además del estado de la enfermedad y el recuento de células T CD4 que impulsan esta agrupación. Consulte las Tablas S3 a S4 y la Fig. S1 para obtener más detalles sobre la estratificación y exclusión de muestras.

Dendrogramas de Pearson (A) del control sano y de las muestras coinfectadas por VIH/TB no tratadas (n = 38); (B) después de la exclusión de muestras coinfectadas por VIH/TB no tratadas con recuentos de células T CD4 superiores a 600 células/mm3 (n = 36); (C) después de la exclusión de cinco controles sanos (n = 31); (D) de las muestras coinfectadas por VIH/TB no tratadas después de la estratificación basada en el recuento de células T CD4 antes de la exclusión de la muestra (LCD: recuento de CD4 más bajo, < 100 células/mm3, HCD: recuento de CD4 más alto, > 100 células/mm3, norte = 9); y (E) el control sano, las muestras TB-positivas no tratadas y coinfectadas por VIH/TB no tratadas después de la exclusión de las siete muestras (n = 53). La medida de distancia utilizada en estos dendrogramas fue la de Pearson y el algoritmo de agrupamiento, el D de Ward.

Corroborando esta tendencia, cuando las muestras coinfectadas por VIH/TB no tratadas se estratificaron según el recuento de células T CD4, antes de excluir las muestras con recuentos elevados de células T CD4 (Fig. 2D), quedó claro que había otras fuentes. de variación ya que las diferencias dentro de los grupos LCD y HCD fueron mayores que aquellas entre los grupos. Uno de esos factores podría ser la carga viral, que no se registró para todos los participantes en el momento de la recolección de la muestra. Por lo tanto, todos los análisis adicionales se realizaron excluyendo los cinco controles sanos que se agruparon con las muestras coinfectadas y las dos muestras coinfectadas con recuentos elevados de células T CD4.

Cuando se compararon los grupos HCD y LCD mediante pruebas t, ningún metabolito fue significativamente diferente después de la corrección para pruebas múltiples. Sin embargo, dado que los grupos son pequeños, también se exploraron los resultados sin FDR. Seis metabolitos tuvieron valores de p <0,05 (sin FDR) usando pruebas t y tuvieron FC> 2: ácido 11,14-eicosadienoico, manitol, vaccenoato de 2-(dietilamino)etilo, leucilleucina y dos compuestos sin anotar (Tablas S5 y S6). ). Por lo tanto, los lípidos y las moléculas similares a los lípidos, el catabolismo de las proteínas y los compuestos orgánicos de oxígeno parecen estar asociados con los recuentos de células T CD4, ya que estos metabolitos se redujeron comparativamente en el grupo con una enfermedad más grave basada en los recuentos de células T CD4. La Figura 3 muestra la distribución de estos compuestos en los grupos HCD y LCD dentro del grupo coinfectado por VIH/TB no tratado.

Diagramas de caja con diagramas de tiras superpuestas que muestran la distribución de los datos de los metabolitos significativamente alterados en las pruebas t que comparan los grupos HCD (n = 5) y LCD (n = 4) dentro del grupo coinfectado por VIH/TB no tratado antes de la exclusión. de muestras con recuentos elevados de células T CD4. No se realizó un análisis del papel de CD4 en el grupo coinfectado tratado debido a la gran heterogeneidad mostrada por este grupo. Estos resultados no fueron estadísticamente significativos después de múltiples pruebas, pero como se trata de un estudio exploratorio, aquí se informan los valores de p antes de la corrección: (A) 0,032, (B) 0,037, (C) 0,038 y (D) 0,041

Dado que se sabe que la infección por VIH y la tuberculosis causan cambios metabólicos superpuestos [12], todas las muestras de pacientes no tratados (VIH-/TB + /Tn- y VIH + /TB + /Tn-, n = 29) se agruparon y compararon con los controles sanos (n = 24) para obtener una indicación de qué metabolitos están relacionados con la respuesta general a la infección en comparación con los asociados con la infección por VIH o la tuberculosis por separado. La Figura 4A es un gráfico de puntuaciones de PCA de esta comparación, que indica que los perfiles metabólicos de los pacientes se superponen parcialmente con los de los controles sanos. Esto no es inesperado, ya que es una ocurrencia común en la literatura sobre metabolómica del VIH y la tuberculosis (por ejemplo, [41], [42]), y también puede ser una consecuencia de la heterogeneidad en las muestras de pacientes o de control. La L-prolina, el glicerol (masa única: 103), el glicerol (masa única: 73), la D-lixosa y el ácido 2-cetobutírico aumentaron significativamente, mientras que el ácido 3-indolpropiónico y la 4-hidroxiprolina disminuyeron significativamente, todos más del doble ( 0,5 2), en el grupo de pacientes no tratados en comparación con los controles sanos. Estos metabolitos también tenían un PLS-DA (Fig. 4B) VIP > 1,5, mientras que el límite de significación suele ser VIP > 1 (consulte las Tablas S7 a S10 para obtener resultados estadísticos detallados y la Fig. S2 para los resultados de validación de PLS-DA). ).

Gráficos de puntuaciones de PCA y (B) PLS-DA que indican la distribución de muestras (controles sanos y todas las muestras de pacientes no tratados, n = 53). Los grupos se superponían principalmente en (A), pero eran más homogéneos y podían distinguirse mejor entre sí en (B), principalmente debido a los cambios relacionados con la inflamación y la degradación de moléculas como combustible durante enfermedades inflamatorias crónicas como ésta. Si bien el modelo PLS-DA (B) no tuvo un rendimiento óptimo en la validación cruzada para un modelo de un componente (precisión = 0,54), sí se validó durante las pruebas de permutación (valor p = < 0,05).

El gráfico de puntuaciones de PCA no mostró una separación natural entre los controles sanos y los grupos de pacientes (no tratados y tratados), lo que sugiere muy pocas diferencias metabólicas entre los grupos (Fig. 5A). El gráfico de puntuaciones de PLS-DA mostró que los grupos de pacientes (no tratados y tratados) se superponen principalmente, aunque aún más heterogéneos que los controles sanos. Los controles sanos estaban más claramente separados de los grupos de pacientes (Fig. 5B). El gráfico de puntuaciones de PLS-DA también indica que los individuos coinfectados que recibían TAR, y no los individuos coinfectados no tratados, tendían a estar más alejados de los controles sanos, lo que sugiere cambios metabólicos exacerbados o distintos debido al TAR (Fig. 5B). Las pruebas de permutación y validación cruzada de PLS-DA indicaron que el modelo estaba sobreajustado (validación cruzada para un modelo de un componente: Q2 = 0,40, R2 = 0,60, precisión = 0,60; valor p de la prueba de permutación = 0,241), y como tal, el modelo PLS-DA sólo se utilizó en un sentido exploratorio para identificar aquellos metabolitos que contribuyen a la separación del grupo.

(A) Gráficos de puntuaciones de PCA y (B) PLS-DA que indican la distribución de todas las muestras (controles sanos y todas las muestras de pacientes tratados y no tratados) después de las exclusiones de muestras (n = 65). Después de la exclusión de la muestra, los grupos eran más homogéneos y podían distinguirse mejor entre sí, más aún con el análisis PLS-DA y se identificaron aquellas variables importantes para separar los grupos. El modelo PLS-DA (B) no se validó (validación cruzada para un modelo de un componente: Q2 = 0,40, R2 = 0,60, precisión = 0,60; valor p de prueba de permutación = 0,241) y se utilizó únicamente de forma exploratoria, en contraposición a la forma predictiva

La Figura 6, un diagrama de empaquetamiento circular (creado en R usando ggplot2 y el paquete 'packcircles'), ilustra los 62 metabolitos identificados como significativamente diferentes entre todos los grupos según ANOVA. Esto incluía varias clases de compuestos, a saber, lípidos y moléculas similares a lípidos, ácidos orgánicos y sus derivados, aminoácidos, compuestos organoheterocíclicos, compuestos orgánicos de oxígeno, bencenoides y compuestos orgánicos de nitrógeno (véanse también las Tablas S11-13). El radio de cada círculo es proporcional al número de compuestos de esa clase específica. Las clases se enumeran como se describe en la base de datos del metabolismo humano. Al excluir los compuestos no anotados (n = 8; consulte la Tabla S11), se obtuvieron 54 metabolitos interpretables cuyas tendencias y las estadísticas correspondientes se muestran en la Tabla 2 (consulte también la Tabla S13 para ver los gráficos lineales de todos estos metabolitos). Todos los metabolitos indicados como significativos mediante ANOVA también tenían un VIP> 1, según el primer componente de PLS-DA (como lo indican las pruebas de validación cruzada, ver Figura S3). Aunque los metabolitos enumerados en la Tabla 2 no son predictivos, pueden usarse para explicar la variación entre los grupos en esta cohorte y, por lo tanto, las alteraciones metabólicas inducidas durante los estados de infección/enfermedad bajo investigación. Para resultados posteriores, de los metabolitos significativos identificados, solo el 15% superior se enumera en el texto en orden de valores p ANOVA crecientes, en los casos en que la lista completa exceda los diez metabolitos. Las listas completas para cada comparación se muestran en las Tablas S14 a S16 y los datos de correlación r de Pearson en la Tabla S17.

Un diagrama de empaquetamiento circular que muestra la distribución de clases de compuestos dentro de los metabolitos identificados como significativos mediante ANOVA. El radio del círculo es proporcional al número de metabolitos de esa clase específica (también indicados entre paréntesis). El gráfico muestra que las moléculas similares a los lípidos, así como los intermediarios de ácidos orgánicos, son contribuyentes clave que explican la variación entre los grupos de esta cohorte. Los que menos contribuyeron fueron los compuestos orgánicos nitrogenados (ONC).

Los metabolitos enumerados en la Tabla 2 estaban significativamente alterados en el grupo de coinfección por VIH/TB no tratado en comparación con los controles sanos, excepto ácido glucurónico, D-lixosa, cadaverina, piruvato, 2,6-di-terc-butil-p- cresol, 2-amino-1-metil-1H-imidazol-4-o y un compuesto sin anotar (ver Tabla S14). Los diez metabolitos con los valores p más significativos en esta comparación, en orden de importancia, fueron ácido 3,4-dihidroxibutírico (DHBA), tetrahidrofurano, fenilalanina, 1-desoxipentitol, 2,4-di-terc-butilfenol, glicerol-3-fosfato, ácido alfa-linolénico, lisina, acrilato de dimetilaminoetilo y ácido 3-hidroxiisovalérico. Este perfil sugiere principalmente inflamación y catabolismo elevado para suministrar intermediarios para cumplir con las mayores demandas de energía, lo cual es típico durante la infección [11]. También indica que múltiples áreas del metabolismo se ven significativamente afectadas durante la coinfección, ya que cinco de las siete clases químicas representadas por los resultados de ANOVA están representadas en los diez metabolitos más importantes aquí.

La Figura 7A representa diagramas de caja para los metabolitos que fueron significativamente diferentes al comparar las muestras positivas para TB no tratadas y las coinfectadas, así como al comparar las muestras coinfectadas no tratadas con las tratadas. Estos metabolitos también se produjeron en la comparación de coinfección no tratada versus controles sanos. Como tales, estos metabolitos se seleccionaron para una mayor interpretación, ya que son más pertinentes para los objetivos de este estudio, es decir (i) determinar el efecto de la coinfección por VIH/TB no tratada en el metabolismo del huésped comparando un grupo de control sano con un co-infección no tratada. -grupo infectado, (ii) determinar el efecto de la infección por VIH no tratada en pacientes con tuberculosis comparando un grupo coinfectado no tratado con un grupo no tratado con tuberculosis sola (sin infección por VIH), y (iii) determinar el efecto del TAR en pacientes coinfectados por VIH/TB comparando un grupo coinfectado no tratado con un grupo coinfectado que recibe TAR (ver Fig. 1). La mayoría de estos 13 metabolitos (consulte la Tabla S15), que fueron significativamente diferentes al comparar los grupos coinfectados con TB no tratado y VIH/TB, están involucrados en el metabolismo de los lípidos. Los metabolitos importantes restantes se clasifican en azúcares y alcoholes de azúcar, o aminoácidos y sus derivados. Este es un perfil metabólico típico de la infección por VIH, si se considera la literatura previa [43,44,45]. En esta comparación, los metabolitos más importantes, en orden de importancia, fueron el 3,4-DHBA, el tetrahidrofurano, el 1-desoxipentitol, el glicerol-3-fosfato y el ácido alfa-linolénico, previamente asociados con la activación inmune, la inflamación, la reducción del estado antioxidante y posterior disbiosis intestinal. De manera similar, la clase de metabolitos más afectados por la infección por VIH en personas con tuberculosis fueron los lípidos y los metabolitos similares a los lípidos (siete metabolitos de los 22 metabolitos significativamente alterados en esta comparación, consulte la Tabla S15).

Diagramas de caja con diagramas de tiras superpuestas que muestran la distribución de los datos de los metabolitos significativamente alterados en las siguientes comparaciones: VIH-/TB + /Tn- (TB) versus VIH + /TB + /Tn- (VIH/TB no tratado) y VIH + /TB + /Tn- (VIH/TB no tratada) versus VIH + /TB + /Tn + (VIH/TB tratada con TAR). (A) Metabolitos significativamente alterados por la infección por VIH durante una infección de tuberculosis existente, de los cuales esta tendencia se revirtió en cierta medida con el TAR (aunque no con significación estadística en todos los casos). (B) El ácido 3-hidroxiisovalérico fue el único metabolito que no se alteró significativamente por la infección por VIH en aquellos con coinfección por VIH/TB no tratada, pero se alteró significativamente debido al TAR en individuos coinfectados.

El tratamiento de la infección por VIH en pacientes coinfectados por VIH y tuberculosis con tratamiento antirretroviral dio lugar a una inversión de algunas de las tendencias observadas en la sección. 3.3.2 (que representa el efecto de la infección por VIH sobre la tuberculosis); 3,4-DHBA; L-prolina; El 2,4-DHBA y el D-manitol aumentaron en el grupo de coinfección y disminuyeron cuando estos pacientes con coinfección recibieron TAR. El ácido alfa-linolénico, el monoestearato de glicerol, la 1-monopalmitina, el dodecanal y la nonanamida disminuyeron en los pacientes coinfectados por VIH/TB en comparación con aquellos con TB únicamente, pero aumentaron después del TAR (Fig. 7A). La Tabla S16 enumera los metabolitos más importantes para esta comparación. De manera similar a la infección por VIH, el metabolismo de los lípidos fue el más afectado por el TAR, ya que cinco de los diez metabolitos significativamente alterados eran lípidos o derivados de lípidos, lo que concuerda con el conocimiento previo sobre el efecto metabólico del TAR [46]. Los metabolitos significativamente alterados afectados por el ART pueden asociarse con inflamación inducida por infección, disbiosis intestinal y metabolismo de los lípidos. El ácido 3-hidroxiisovalérico (Fig. 7B) fue el único metabolito que no se vio afectado significativamente por la infección por VIH, aunque aumentó ligeramente en el grupo coinfectado por VIH/TB no tratado en comparación con el grupo de TB. Este metabolito disminuyó significativamente en el grupo coinfectado tratado con ART en comparación con el grupo coinfectado no tratado, lo que puede implicar un posible mecanismo relacionado con ART para esta reducción.

El perfil metabólico asociado con la coinfección VIH/TB indica una superposición significativa con la tuberculosis sola, pero también muestra características únicas. Estos resultados resaltan la importante cantidad de investigación que aún se necesita para caracterizar completamente el metaboloma humano en general. Los resultados se compararon con la literatura existente para contextualizar o explicar los cambios metabólicos observados en esta investigación.

Antes de abordar los objetivos de este estudio, se proporcionará una breve discusión sobre los cambios metabólicos asociados con los parámetros clínicos y demográficos. En la Fig. 3, los metabolitos relacionados con el metabolismo de lípidos y proteínas (ácido 11,14-eicosadienoico, vaccenoato de 2-(dietilamino)etilo y leucilleucina) disminuyeron, mientras que el manitol aumentó en el grupo LCD en comparación con el grupo HCD. Esto es de esperar, ya que las personas con un recuento de células T CD4 más bajo normalmente se encontrarían en una etapa más avanzada de la enfermedad con cargas virales más altas. La mayor gravedad de la infección ejercería más presión sobre el cuerpo del huésped ya que el virus utiliza más recursos del huésped para replicarse. Además, esto podría aumentar el éxito de Mtb en estos individuos (ver Kwan y Ernst [47] y Sharan et al. [7] y para revisiones de los mecanismos por los cuales esto ocurre), lo que abrumaría el sistema metabólico del huésped. Aunque es muy plausible, esta hipótesis no puede confirmarse en esta cohorte de estudio ya que la carga viral y los indicadores de gravedad de la tuberculosis no estaban disponibles. Los niveles reducidos de vaccenoato de 2-(dietilamino)etilo en el grupo LCD implican el metabolismo del colesterol, ya que está relacionado con el éster de colesterol 1-vaccenoato de colesterol, que es un constituyente importante de las partículas de lipoproteínas. Esto está de acuerdo con resultados previos que asocian el colesterol y los recuentos de células T CD4 en la infección por VIH no tratada [48] y la activación de los linfocitos en la tuberculosis [49, 50]. El metabolismo de los ácidos grasos de cadena larga está implicado por la disminución del ácido 11,14-eicosadienoico en el grupo LCD, aunque no se sabe mucho sobre el papel de este derivado del ácido eicosadienoico en el metabolismo humano. Es interesante observar que la reducción del dipéptido leucilleucina es lo contrario, ya que los productos de degradación de proteínas generalmente aumentan progresivamente durante la enfermedad a medida que el cuerpo comienza a utilizar sustratos de combustible alternativos para satisfacer la elevada tasa metabólica y las demandas de energía impulsadas por la inflamación. Sin embargo, la reducción observada sugiere que estos individuos ya han agotado sus reservas de proteínas, lo que respalda los indicios previamente informados de un equilibrio neto de proteínas alterado en individuos coinfectados [13]. Los niveles elevados de manitol en el grupo LCD también respaldan esta hipótesis. Este aumento de manitol puede indicar además coinfecciones subclínicas en los individuos coinfectados y/o una composición de microbiota más virulenta [51, 52]. La inflamación intestinal tiene un impacto en la permeabilidad del manitol en las PVVS [53], lo que podría explicar el aumento de manitol observado en el grupo LCD, lo que posiblemente indique un fenotipo más progresivo. Estos metabolitos, aunque se detectaron en una cohorte extremadamente pequeña, dan una indicación de qué análisis metabólicos serían más pertinentes para investigar el efecto del recuento de células T CD4 en personas con coinfección por VIH/TB. Sin embargo, a partir de estos y de resultados anteriores también queda claro que esto tendrá que hacerse en combinación con la determinación de otros parámetros bioquímicos, mediciones de la composición corporal y, lo que es más importante, mediciones de la carga viral, preferentemente en un diseño de estudio longitudinal.

El catabolismo proteico es una consecuencia metabólica conocida de la infección por VIH y tuberculosis [13, 14]. Al explorar los datos de los grupos de pacientes en comparación con los controles, los grupos de pacientes tenían niveles comparativamente elevados de ácido 2-cetobutírico y L-prolina y niveles reducidos de 4-hidroxiprolina. Esto sugiere la descomposición de proteínas y aminoácidos para obtener energía, ya que estos metabolitos son intermediarios del metabolismo de los aminoácidos que alimentan el ciclo del ácido tricarboxílico. El ácido 3-indolpropiónico es otro producto de descomposición de los aminoácidos, específicamente del triptófano, debido al metabolismo microbiano y de las células inmunitarias (esto se explora con más detalle a continuación). Los niveles elevados de glicerol (masa única: 73 y 103) indican además el uso de sustratos de combustible alternativos, como los lípidos, como producto de la hidrólisis de los lípidos. Además, Mtb y otros patógenos bacterianos intracelulares utilizan lípidos que contienen glicerol como sustratos combustibles [54]. Para ello, las bacterias sintetizan sus propias fosfolipasas y dependen de las del huésped, como la fosfolipasa A2, que se libera como parte de la respuesta inflamatoria del huésped [54, 55]. La arabinosa también aumentó significativamente en el grupo de pacientes y es un componente esencial de la pared celular de Mtb [56] y se ha asociado con un microbioma intestinal alterado como resultado de COVID-19 [57] y otras infecciones. Por lo tanto, el perfil metabólico común de las personas con tuberculosis o coinfección por VIH/TB sugiere un estado de baja disponibilidad de energía y un microbioma intestinal alterado, posiblemente debido a la naturaleza inflamatoria crónica de estas enfermedades.

Al investigar los datos que comparan el grupo coinfectado por VIH/TB no tratado con el de TB no tratado únicamente (es decir, describir el efecto de la infección por VIH sobre la TB); La fenilalanina aumentó mientras que el triptófano se redujo comparativamente en el grupo coinfectado no tratado. Anteriormente se ha informado de niveles elevados de fenilalanina en biofluidos recolectados de tuberculosis no tratada [36, 58,59,60,61] y de PVVS no tratadas [43, 62, 63]. Esto puede atribuirse a una disminución de la actividad de la fenilalanina hidroxilasa (PAH) [62, 63] debido a una deficiencia de tetrahidrobiopterina (BH4) [63] o a una secreción de insulina comprometida [36]. Esto probablemente ocurre porque el BH4 influenciado por el interferón es sensible a la oxidación, agravada durante los altos niveles de OS experimentados durante la infección [9, 64] en el grupo coinfectado [65, 66]. Además, los macrófagos y las células dendríticas producen neopterina a expensas de BH4, agotando aún más esta, un mecanismo confirmado por el hecho de que se sabe que la neopterina aumenta tanto durante la infección por VIH [67] como durante la tuberculosis [68], y es aún más pronunciada durante la infección por VIH [67] y la tuberculosis [68]. Coinfección VIH/TB [69]. También se ha demostrado que la neopterina predice el desarrollo de tuberculosis activa en PVVS seis meses antes de un aumento dramático en la carga viral y una reducción en el recuento de células T CD4. Aunque la neopterina no se detectó como marcador de metabolitos en este estudio, la activación inmune continua durante la coinfección por VIH/TB [7] contribuye al agotamiento de BH4 a través de la sobreproducción de neopterina, lo que disminuye la actividad de la PAH. Por lo tanto, los niveles elevados de fenilalanina pueden atribuirse a la OS y a la activación inmune por la infección por VIH.

La alteración del metabolismo del triptófano a través de la vía de la quinurenina como resultado del aumento de la actividad de la indolamina 2,3-dioxigenasa 1 es una consecuencia bien establecida de diversas afecciones inflamatorias, incluido el VIH [43,44,45, 70,71,72], la tuberculosis [36 , 58, 68, 73, 74] y coinfección VIH/TB [16, 17]. Los productos indol del catabolismo del triptófano por la microbiota intestinal pueden producirse endógenamente de manera inducible por interleucina-4 en células T y células dendríticas [75]. La importancia del catabolismo del triptófano por parte de la microbiota intestinal durante la coinfección se refleja en la disminución de los niveles de triptófano y ácido 3-indolacético (AIA) (así como de ácido 3-indolepropiónico [IPA] y ácido 3-indolacético [ILA] en el grupo coinfectado por VIH/TB no tratado en comparación con los controles sanos). El triptófano disminuyó en todos los grupos de pacientes en comparación con los controles sanos, y esto fue más pronunciado en el grupo coinfectado no tratado, aunque no fue estadísticamente significativo (Tabla 2). Olsson et al. [18] recientemente mostraron que los niveles de triptófano eran más bajos durante la coinfección por VIH/TB al probar la idoneidad de la relación quinurenina/triptófano como herramienta para la identificación de casos de tuberculosis en una cohorte de PVVS no tratadas. IPA, IAA e ILA tienen funciones como antioxidantes, mejoran la inflamación [76,77,78,79] y regulan la inmunidad intestinal activando el factor de transcripción del receptor de aril-hidrocarburo [75, 80]. El aumento de IPA se ha asociado con una mayor integridad de la barrera intestinal [81] y tiene actividad antibiótica específica de micobacterias [78], por lo que su disminución podría estar relacionada con la pérdida de la integridad de la barrera intestinal inducida por el VIH [82], daño intestinal que se sabe que ocurre en co -individuos infectados [23], y posiblemente progresión de la tuberculosis en PVVS [78]. Por lo general, los productos catabólicos del triptófano aumentarían a medida que el triptófano disminuye; sin embargo, el estado avanzado de la enfermedad (según los recuentos de células T CD4 en la Tabla 1), los altos niveles de OS [9, 64] y la disbiosis del microbioma [20, 21] en los individuos coinfectados puede explicar esta observación. Estos datos e informes anteriores confirman que los individuos coinfectados por VIH/TB tienen un catabolismo de triptófano significativamente mayor [16, 17] en comparación con individuos con cualquiera de los dos estados patológicos solos, y sugiere que los catabolitos de triptófano derivados de la microbiota intestinal pueden ser indicadores importantes de la estado coinfectado. Esto podría usarse junto con la proporción quinurenina/triptófano, que se ha sugerido como un biomarcador de coinfección [17, 18].

Se observó una disminución general en los metabolitos relacionados con los lípidos en el grupo coinfectado por VIH/TB no tratado en comparación con el grupo de TB no tratado, lo que confirma informes anteriores sobre el efecto del VIH en la alteración del metabolismo de los lípidos [46]. El glicerol-3-fosfato se utiliza para la rápida regeneración de equivalentes reductores para la fosforilación oxidativa [83] en el cerebro y el músculo esquelético. La lanzadera de glicerol-3-fosfato también vincula el metabolismo de los ácidos grasos (que normalmente está desregulado durante la infección por VIH [84] y la tuberculosis [85]) con la glucólisis y la fosforilación oxidativa [86], lo que permite que los ácidos grasos se utilicen preferentemente como energía. El ácido alfa-linolénico y el ácido araquidónico son ácidos grasos poliinsaturados esenciales (PUFA) y son componentes estructurales importantes de las membranas celulares [87] y mediadores de la inflamación, ya que actúan como precursores de los eicosanoides. Los niveles bajos de ácido alfa-linolénico se asocian con la incapacidad de inactivar el virus durante la infección, lo que resulta en proliferación viral e inmunodeficiencia [88]. Los AGPI y los glicerofosfolípidos también son importantes para distinguir a los individuos coinfectados que desarrollan un síndrome inflamatorio de reconstitución inmune de aquellos que no lo desarrollan [26]. Se observaron niveles reducidos de dodecanal (también llamado aldehído láurico) en el grupo coinfectado no tratado (Tabla S13), lo que implica que el metabolismo del ácido decanoico [89] es un sustrato energético alternativo [31]. Este ácido graso se produce típicamente como un intermediario del metabolismo de los glicerofosfolípidos (específicamente plasmalógenos) e indica cambios en el recambio de la membrana. Anteriormente se informó que los plasmalógenos disminuyen durante la infección por VIH [45, 90]. Estos lípidos son esenciales para la estructura y función de la membrana, la inmunidad y sirven como antioxidantes para proteger contra la peroxidación lipídica [89]. La nonanamida y la decamamida pertenecen a la subclase de metabolitos de amidas grasas recientemente identificada, que pueden tener funciones de señalización bioactiva [91]. Aunque no se detecta aquí, se ha descubierto que la oleamida modula la actividad de los receptores del ácido 4-aminobutírico (GABA). Dados los resultados que se analizan a continuación, el efecto de otras amidas grasas sobre los procesos de señalización y las enzimas metabólicas requiere más investigación, especialmente en el VIH y su efecto sobre la tuberculosis en personas coinfectadas por VIH/TB.

El catabolismo de GABA da como resultado la producción de 3,4-DHBA y 2,4-DHBA [92]. Estos ácidos grasos hidroxi aumentaron significativamente en el grupo coinfectado no tratado en comparación con los controles sanos; de hecho, el grupo coinfectado no tratado tuvo los niveles más altos en comparación con todos los demás grupos de pacientes. El 3,4-DHBA induce una sensación de saciedad posiblemente debido a su similitud estructural con el ácido 3-hidroxibutírico [93], que se utiliza como sustrato combustible alternativo durante el ayuno. Estos metabolitos también están relacionados con una mala salud general y un estado nutricional inducido por una ingesta energética extremadamente baja [94]. Esto sugiere caquexia, que está en consonancia con la indicación general de uso de sustratos energéticos alternativos y es característica tanto de la infección por VIH como de la tuberculosis [49, 95]. También se han detectado niveles elevados de 3,4-DHBA en la orina de personas con tuberculosis tratadas sin éxito [96], lo que confirma aún más su asociación con un fenotipo progresivo. Sin embargo, aún no se ha aclarado el mecanismo exacto del aumento de las concentraciones de 3,4-DHBA y 2,4-DHBA. Como tal, el 3,4-DHBA se sometió a un análisis de correlación con otros metabolitos significativamente alterados en esta investigación para determinar si esto podría arrojar nuevos conocimientos sobre los mecanismos de la caquexia. El 3,4-DHBA se correlacionó positivamente con el 2,4-DHBA, la fenilalanina, el ácido 3-hidroxiisovalérico y los metabolitos microbianos (arabinosa y ramnosa), mientras que se correlacionó negativamente con el triptófano, el IAA, la treonina y el ácido 2-cetoisocaproico (otro intermediario del catabolismo de la leucina). ), y tetrahidrofurano. Por lo tanto, dados los mecanismos que resultan en la alteración de estos metabolitos correlacionados, el 3,4-DHBA aumentaría con una inflamación y una translocación microbiana más pronunciadas.

El metabolismo de la microbiota es un componente esencial del metabolismo humano [22]. El metabolismo de la fenilalanina y el triptófano por parte de la microbiota intestinal produce intermediarios de cresol e indol [97,98,99]. Si bien previamente se demostró que está elevado durante la infección por VIH [62, 100, 101], un derivado de p-cresol, 2,4-di-terc-butil-fenol (que no puede ser producido por humanos [102]) y ácido benzoico [ 103] se redujeron en el grupo coinfectado por VIH/TB no tratado en comparación con aquellos con TB sola. El deterioro de la integridad de la mucosa intestinal, la translocación microbiana y la disbiosis del microbioma (que también es una característica de la tuberculosis) inducida por la infección por VIH [20, 21, 53] generalmente se reflejan en los cambios patomorfológicos observados en el intestino delgado de los pacientes con VIH/TB. individuos infectados. Teniendo esto en cuenta, la disminución de las concentraciones del derivado de p-cresol y del ácido benzoico en este estudio, inducida por la infección por VIH en individuos con tuberculosis positiva, puede ser el resultado de una microbiota alterada y un aumento de la SG [23] dadas las propiedades antioxidantes de estos metabolitos. Además, se ha detectado 2,4-di-terc-butilfenol en el metaboloma fecal de pacientes con COVID-19 y se correlaciona significativamente con poblaciones específicas de microbios intestinales alterados por COVID-19 [57]. Por tanto, su presencia en el suero puede deberse a una translocación desde el intestino, debido al "intestino permeable" asociado al VIH. De manera similar, se detectó cadaverina, una poliamina antioxidante producida microbianamente, en cantidades reducidas en los pacientes coinfectados no tratados en comparación con los pacientes con tuberculosis. Este metabolito se ha detectado en la infección por VIH [62] y en estudios de metabolómica relacionados con Mtb [37, 104]. Dado que la microbiota intestinal produce cadaverina, la reducción observada aquí probablemente se atribuye a la alteración de la salud intestinal y la composición de la microbiota asociada con la infección por VIH y la tuberculosis [105]. La cadaverina forma parte de la vía metabólica del glutatión y, como tal, su reducción puede estar asociada con la SG [106]. Además, se ha informado de niveles reducidos de glutatión con indicadores concomitantemente aumentados de peroxidación lipídica en pacientes coinfectados por VIH/TB en comparación con pacientes con infección por VIH únicamente (con y sin TAR) [9], lo que respalda una SG exacerbada durante la coinfección por VIH/TB. -infección.

Las personas que reciben TAR experimentan inflamación y activación inmunitaria, aunque en menor grado que antes del tratamiento [107]. Aunque el TAR generalmente no alteró el perfil metabólico de los individuos coinfectados por VIH/TB en un grado estadísticamente significativo, los niveles de ácido alfa-linolénico, dodecanal y L-prolina fueron significativamente diferentes y se recuperaron parcialmente (aunque no a los niveles en controles sanos). Esto está en línea con estudios previos, que demostraron que el ART no restablece la condición metabólica a la de individuos sanos, sino que induce una mayor aberración [108] y aún refleja una inflamación continua a pesar de la supresión viral (revisado por Hileman y Funderburg [107]). . Esto también se refleja en el gráfico de puntuaciones del PLS-DA (Fig. 5B), que muestra que los individuos coinfectados que reciben TAR, en lugar de los individuos coinfectados no tratados, se encuentran más alejados de los controles sanos. El ácido 3-hidroxiisovalérico fue el único metabolito que fue significativamente diferente en personas coinfectadas que recibían TAR y que no se vieron afectadas por la infección por VIH además de la tuberculosis. Su aumento puede reflejar el conocido efecto del daño mitocondrial inducido por ART (revisado por Bañó et al. [109]), ya que es un producto de degradación de la leucina. Esto puede ser una consecuencia de la reducción de la actividad de la metilcrotonil-CoA carboxilasa, ya que esto inicia un proceso que da como resultado la liberación del ácido 3-hidroxiisovalérico libre [110], pero debe investigarse más a fondo en este contexto. La Figura 8 resume los efectos potenciales del VIH y su tratamiento en personas coinfectadas por VIH/TB, como se analizó anteriormente.

Un resumen visual de los efectos potenciales de la infección por VIH y su tratamiento en pacientes con tuberculosis, según lo aclarado por esta investigación metabolómica. A Se muestran las implicaciones de los metabolitos que se encontraron que son significativamente diferentes entre los grupos de tuberculosis no tratada y de coinfectados por VIH/TB no tratados, lo que representa el efecto de la infección por VIH en un individuo que ya tiene tuberculosis. B Las implicaciones de los metabolitos que se encontraron fueron significativamente diferentes entre los grupos coinfectados por VIH/TB no tratados y tratados con TAR, lo que representa el efecto del TAR sobre la coinfección por VIH/TB. Aunque el TAR mejoró los efectos de la infección por VIH hasta cierto punto, lo que implica que algunos metabolitos volvieron a un valor más cercano, pero no igual, al de los controles sanos, muchos metabolitos no se vieron afectados por el TAR.

La coinfección VIH/TB produce una firma metabólica característica de lo que normalmente se observa en otras infecciones, es decir, un catabolismo elevado para satisfacer la mayor demanda de energía para combatir la infección. Cuando las diferencias metabólicas entre grupos comparativos se analizan más de cerca, los resultados indican que el VIH y su tratamiento aumentan la tuberculosis de manera sinérgica, al menos en parte, a través del aumento de la inflamación, la SG, el daño mitocondrial inducido por ART y sus efectos perjudiciales sobre la salud intestinal. Estos factores afectan negativamente la disponibilidad de energía, lo que debilita las defensas del huésped y contribuye a una mayor frecuencia de malos resultados para las personas con coinfección por VIH y tuberculosis en comparación con aquellas que solo tienen tuberculosis. Aunque el TAR suele asociarse con aberraciones metabólicas, estos resultados indican que revierte las tendencias causadas por la infección por VIH para algunos metabolitos. Sin embargo, esta reversión no es completa ya que no restablece los niveles de metabolitos de las PVVS tratadas con ART a los de los controles sanos, y varios otros metabolitos permanecieron sin cambios.

Teniendo en cuenta lo anterior, esta investigación no sólo describe una firma metabólica de la coinfección por VIH/TB, sino que también da pistas sobre los mecanismos de la enfermedad asociados con el VIH, la TB y el estado de coinfección por VIH/TB. Además, este estudio destaca aquellas áreas del metabolismo que probablemente se vean afectadas, para futuras investigaciones que utilicen enfoques metabolómicos más específicos en biofluidos relevantes. Además del pequeño tamaño de la muestra, otra limitación de este estudio es la falta de muestras de personas que reciben tratamiento contra la tuberculosis con y sin TAR concomitante. Ejemplos de posibles enfoques para estudios futuros incluyen una extracción de ácido orgánico y GC-MS, un panel de lípidos semidirigido y LC-MS, y un modo de ionización por electropulverización positiva y derivatización específica para los análisis de derivados de acilo graso, un estudio de acilcarnitinas dirigido. mediante LC-MS, así como espectroscopia de resonancia magnética nuclear dirigida para azúcares utilizando biofluidos de personas coinfectadas por VIH/TB, con y sin tratamiento (medicamentos contra la tuberculosis y TAR). Idealmente, de la discusión se desprende que esto debería combinarse con estudios inmunológicos y de microbiota, ya que muchos de estos cambios metabólicos están fuertemente asociados con diversas respuestas inmunológicas. Dichos estudios se beneficiarían de ensayos enzimáticos concomitantes para obtener información mecanicista más directa (no se realiza aquí debido a los volúmenes limitados de muestra). Las interacciones huésped-microbio, incluidas aquellas con microbios comunitarios y patógenos de interés (es decir, VIH y Mtb), a nivel metabólico, especialmente en enfermedades infecciosas, son esenciales para comprender plenamente las aberraciones inmunometabólicas que experimentan las personas con VIH y Mtb. huésped infectado. Dichos estudios también pueden arrojar nueva luz sobre los orígenes y los mecanismos que sostienen la activación inmune crónica y la inflamación experimentada durante la infección, incluso cuando se suprime viralmente mediante medicamentos. Idealmente, estos estudios deberían realizarse con un diseño de estudio longitudinal, en cohortes que estén bien caracterizadas clínica y demográficamente. Además, este estudio destacó la necesidad de caracterizar mejor el metaboloma humano, especialmente con referencia a la identificación de metabolitos que se encuentran en los biofluidos humanos pero que no pueden anotarse, así como aquellos compuestos que hasta la fecha no tienen una función biológica conocida. En esta investigación también se demostró la capacidad de la metabolómica para distinguir individuos en función de su estado de salud, con cinco individuos supuestamente sanos agrupados con las muestras recolectadas de aquellos con el estado de enfermedad más avanzado. Esta ocurrencia necesitaría ser aclarada más a fondo y requeriría estudios metabolómicos a escala poblacional para identificar si la metabolómica se puede utilizar para identificar un estado de enfermedad subclínico que puede estar presente en un individuo que aún no presenta síntomas o enfermedad activa, con el propósito de detección temprana de enfermedades.

Todos los datos que forman parte de este artículo y su material complementario son de obtención gratuita. Los conjuntos de datos están disponibles en Biostudies, utilizando el número de acceso S-BSST1084.

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Los autores agradecen a la Iniciativa Sudafricana de Vacuna contra la Tuberculosis (SATVI) y al Centro Desmond Tutu VIH (Instituto de Enfermedades Infecciosas y Medicina Molecular, Universidad de Ciudad del Cabo) por la inscripción de sujetos y la recolección de muestras. Además, a la Dra. Mari van Reenen por su asesoramiento sobre los análisis estadísticos, al Centro de Metabolómica Humana por su ayuda con el análisis metabolómico y a la Dra. Ruth Barral Arca por su instrucción en el uso de R para el análisis estadístico. Este trabajo se incluyó en una disertación de Maestría en Ciencias, que se puede encontrar en el repositorio en línea de la North-West University [111].

La financiación de acceso abierto fue proporcionada por la Universidad North-West. Este trabajo se basa total o parcialmente en la investigación apoyada por la Fundación Nacional de Investigación de Sudáfrica (números de subvención: 129871 y 122116). La subvención número 129871 es una subvención de investigación y CH recibió el apoyo de la subvención número 122116.

Metabolómica Humana, Universidad del Noroeste, Potchefstroom, Sudáfrica

Chandré Herbert, Laneke Luies, Du Toit Loots y Aurelia A. Williams

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CH procesó los datos, realizó análisis estadísticos y redactó el artículo junto con AAW. AAW, LL, DTL conceptualizaron el estudio, revisaron críticamente los resultados y el manuscrito.

Correspondencia a Aurelia A. Williams.

La investigación se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki y las directrices de la Conferencia Internacional de Armonización. Se obtuvo la aprobación ética de los Comités de Ética de la Universidad de Ciudad del Cabo (n.º de referencia: 680/2013) y de la Universidad North-West para un estudio más amplio centrado en la metabolómica de la coinfección por VIH/TB (NWU-00355–20-A1). , así como para este subestudio (NWU-00355–20-A1-01). Todos los participantes reclutados dieron su consentimiento informado por escrito para el uso de sus muestras para los objetivos de la investigación de este estudio. Recibieron un incentivo económico en el momento del diagnóstico así como en su visita de seguimiento. También recibieron asesoramiento y tratamiento en caso de un resultado positivo de la prueba.

No aplicable (no hay información ni imágenes identificables del participante). Todos los autores aprueban la versión final que se enviará para su publicación.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Datos clínicos detallados para cohortes VIH positivas. Tabla S2. Pruebas exactas de Fisher para variables categóricas. Tabla S3. Estratificación basada en el recuento de CD4. Tabla S4. Grupo coinfectado no tratado como se utiliza para los análisis. Tabla S5. Prueba t. Figura S1. Dendograma de los controles sanos versus muestras coinfectadas por VIH/TB no tratadas, después de la exclusión de las muestras coinfectadas con recuentos altos de células T CD4 pero antes de la exclusión de los controles sanos. Esta figura muestra que los 5 controles sanos indicados en rojo se agrupan con las muestras enfermas y posteriormente fueron excluidos. Tabla S6. Cambio de plegado. Cuadro S7. Prueba t. Cuadro S8. Cambio de plegado. Tabla S9. Prueba t y FC. Cuadro S10. PLS-DA. Figura S2. Los resultados de la validación para el análisis PLS-DA de los controles sanos versus todas las muestras de pacientes no tratados. A: Resultados de validación cruzada sin incluir uno, lo que indica que PLS-DA con un componente es más aplicable a estos datos, B: Prueba de permutación (frecuencia = 2000), lo que indica que el modelo no es aleatorio (valor p significativo, <0,05). Tabla S11. Resultados del ANOVA que incluyen todos los grupos (con exclusiones de muestras VIH+/TB+/Tn- con recuento de células T CD4>600 y controles sanos seleccionados). Tabla S12. Un recuento de los compuestos significativos en el análisis post-hoc ANOVA por clase de compuesto. Cuadro S13. Resultados del ANOVA que incluyen todos los grupos (con exclusiones de muestras VIH+/TB+/Tn- con recuento de células T CD4>600) y controles sanos seleccionados, organizados por clase de compuesto y luego por significancia según el análisis post-hoc de ANOVA. Cuadro S14. El efecto del VIH/TB no tratado sobre el metaboloma (VIH/TB no tratado versus controles sanos). Cuadro S15. El efecto del VIH sobre la tuberculosis (TB no tratada versus VIH/TB no tratada). Cuadro S16. El efecto del TAR sobre el VIH/TB (VIH/TB no tratado versus VIH/TB tratado). Cuadro S17. Resultados de correlación r de Pearson para 3,4-DHBA y todos los demás metabolitos (de ANOVA). Figura S3. Resultados de la validación PLS-DA para la comparación de todos los grupos.

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Reimpresiones y permisos

Herbert, C., Luies, L., Loots, DT et al. Las consecuencias metabólicas de la coinfección VIH/TB. BMC Infect Dis 23, 536 (2023). https://doi.org/10.1186/s12879-023-08505-4

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Recibido: 26 de abril de 2023

Aceptado: 01 de agosto de 2023

Publicado: 18 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s12879-023-08505-4

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