NIMH » Investigadores resuelven el rompecabezas de la activación de un receptor cerebral

Aug 22, 2023

20 de junio de 2023 • Investigación destacada

Los receptores acoplados a proteína G (también llamados receptores metabotrópicos) son ubicaciones específicas en la superficie de las células nerviosas o neuronas que ayudan a las células a comunicarse entre sí. Estos receptores se activan cuando las moléculas de señalización se unen a ellos. Sin embargo, para algunos receptores acoplados a proteína G, no se ha identificado ninguna molécula capaz de activar su función de señalización.

GPR158 es un receptor acoplado a proteína G altamente expresado en el cerebro, especialmente en la corteza prefrontal, que es responsable del pensamiento, la planificación y las emociones y está relacionado con los trastornos mentales. Sin embargo, GPR158 no se comprende bien y hasta ahora no se ha identificado una molécula que lo active.

Una nueva investigación innovadora, financiada por el Instituto Nacional de Salud Mental, identificó una molécula que se une al receptor GPR158 y desencadena su actividad. El estudio, dirigido por Kirill Martemyanov, Ph.D. , del Instituto Herbert Wertheim UF Scripps de Innovación y Tecnología Biomédica, demostró que GPR158 es activado por la glicina, una molécula que es a la vez un neurotransmisor (mensajero químico entre neuronas) y un aminoácido (componente básico para las proteínas). El estudio demostró que la glicina puede aumentar la comunicación entre las neuronas al interactuar con el receptor acoplado a la proteína G.

Un estudio de 2018 reveló un posible papel del GPR158 en la salud mental al demostrar que está presente en niveles elevados en el cerebro de personas con depresión y en el cerebro de ratones expuestos a estrés crónico.

En otro estudio, el equipo de investigación descubrió una característica estructural única del receptor: GPR158 tiene un dominio en su superficie, denominado dominio caché, que puede actuar como una "estación de acoplamiento" para aminoácidos. Basándose en este descubrimiento, los investigadores sospecharon que un aminoácido podría resolver el enigma de la activación de GPR158. Pero se desconocía qué aminoácido, si es que hay alguno, se une a este receptor único.

El estudio actual se basa en una gran cantidad de investigaciones realizadas por Martemyanov y sus colegas que examinan GPR158. Utilizando la última tecnología genómica, los investigadores primero probaron una biblioteca de aminoácidos y descubrieron que solo la glicina afectaba la señalización celular de GPR158.

Luego verificaron que GPR158 es un objetivo directo de la glicina realizando una serie de experimentos colocando glicina en el bolsillo de unión formado por el dominio Cache identificado en el estudio anterior. Este paso confirmó que GPR158 es un receptor de glicina, y la glicina activa el receptor específicamente uniéndose a su dominio Cache.

Habiendo identificado la glicina como una molécula capaz de activar GPR158, los investigadores aplicaron glicina directamente a las células humanas para ver qué pasaba. En las células que expresan GPR158, la glicina disminuyó significativamente su señalización celular. Los investigadores observaron esta reducción inducida por la glicina en múltiples tipos de células, pero no si las células carecían de GPR158. Los resultados confirmaron que la glicina se une a GPR158 y afecta la señalización celular.

En otra serie de experimentos, los investigadores exploraron cómo la glicina actúa sobre GPR158 para afectar la actividad neuronal (la activación de las células nerviosas que les permite comunicarse). Descubrieron que la glicina no reducía la actividad del propio GPR158. En cambio, la glicina redujo las acciones de un complejo de señalización asociado con el receptor llamado RGS7-Gβ5. RGS7-Gβ5 actúa como un potente freno de la señalización celular. Así, en un ejemplo del mundo real de dos negativos que dieron un resultado positivo, la glicina disminuyó la actividad del complejo RGS7-Gβ5, que ya reducía la señalización celular. Como resultado, aumentó la activación neuronal.

Por último, los investigadores utilizaron ratones para examinar cómo los efectos de la glicina sobre GPR158 podrían afectar la actividad de las neuronas en áreas de la corteza prefrontal donde el receptor se expresa ampliamente. Como se esperaba, la glicina que actúa sobre GPR158 a través del complejo RGS7-Gβ5 tuvo un efecto excitador sobre la actividad neuronal, aumentando la activación de las neuronas. Por el contrario, la glicina no alteró la actividad de las neuronas corticales que carecen del receptor.

El descubrimiento de que la glicina se une a GPR158 significa que comprendemos mejor cómo funciona el receptor. Dada la molécula de unión recientemente descubierta de GPR158, los investigadores propusieron cambiarle el nombre a mGlyR, abreviatura de receptor metabotrópico de glicina.

Este estudio no solo aumenta nuestro conocimiento sobre las propiedades únicas de GPR158, sino que también revela información importante sobre la glicina. La glicina se considera un neurotransmisor inhibidor, lo que significa que reduce la capacidad de las neuronas para enviar mensajes químicos a otras células. Al llevar a cabo esta acción inhibidora, se pensaba que la glicina se unía sólo a los canales iónicos, sitios en la superficie de las células que permiten que las partículas cargadas llamadas iones entren y salgan de la célula.

El estudio actual trastoca nuestra comprensión de la glicina. El hallazgo de que la glicina se une a un receptor acoplado a la proteína G en GPR158 revela una nueva forma en que la glicina actúa en el cuerpo. Además, cuando la glicina se une al receptor acoplado a la proteína G, tiene un efecto excitador que ayuda a las neuronas a enviar mensajes a otras células, revelando una nueva forma en que se altera la actividad neuronal en el cerebro.

Este estudio es muy impactante porque revela varios hallazgos nuevos:

Los hallazgos resaltan la importancia de GPR158 como receptor capaz de alterar la actividad en un área del cerebro importante para comprender y tratar los trastornos mentales. Este descubrimiento presenta un nuevo objetivo potencial para desarrollar tratamientos mejorados para trastornos mentales como la ansiedad y la depresión.

Laboute, T., Zucca, S., Holcomb, M., Patil, DN, Garza, C., Wheatley, BA, Roy, RN, Forli, S. y Martemyanov, KA (2023). El receptor huérfano GPR158 sirve como receptor metabotrópico de glicina: mGlyR. Ciencia, 379(6639), 1352-1358. https://doi.org/10.1126/science.add7150

MH105482, GM069832