Una nueva esperanza para la enfermedad de Chagas

Nov 02, 2023

Durante más de cincuenta años, los únicos medicamentos para la enfermedad de Chagas, una infección parasitaria que provoca resultados cardíacos y gastrointestinales mortales, han sido difíciles de conseguir, plagados de efectos secundarios no deseados y no han sido muy eficaces. Ahora, utilizando un modelo de primate no humano infectado de forma natural, los investigadores han identificado un nuevo compuesto que puede ser la mejor esperanza hasta ahora para tratar la enfermedad de Chagas.

Anfitrión:Stephanie De Marco

Huéspedes:

Michael Levy en la Universidad de Pensilvania

Rick Tarleton en la Universidad de Georgia

Gregory Wilkerson en la Universidad de Carolina del Norte, Chapel Hill

Más sobre este podcast:

DDN Dialogues es un nuevo podcast de Drug Discovery News. Únase a nosotros mientras exploramos las historias detrás de los últimos avances en la investigación del descubrimiento de fármacos.

ttranscripción

Stephanie DeMarco: ¡Hola a todos! ¡Bienvenidos de nuevo a un nuevo episodio de DDN Dialogues! Soy su anfitriona, Stephanie DeMarco.

En el programa de hoy, haremos un viaje virtual al sur de Texas, específicamente a un centro de investigación de primates en las afueras de Austin.

Allí conoceremos a unos monos muy especiales que, como muchos animales que viven al menos parte de su vida al aire libre, tienen gusto por los insectos. Si bien estos primates no son exigentes con sus bocadillos de insectos, uno de los más comunes que comen es la vinchuca.

Las vinchucas pueden evocar imágenes de romance y pasión, pero la realidad es mucho más oscura. A menudo llevan en su interior un autoestopista mortal: el parásito Trypanosoma cruzi. Una infección por T. cruzi puede provocar un caso potencialmente mortal de enfermedad de Chagas tanto en animales como en humanos. Si bien tenemos medicamentos para tratar esta enfermedad, los medicamentos en sí pueden tener efectos secundarios graves, y si las personas no los reciben poco después de infectarse, el tratamiento no es muy efectivo.

Pero ahora, los científicos pueden haber descubierto un nuevo compuesto que podría cambiar las reglas del juego para el tratamiento de la enfermedad de Chagas, y lo hicieron con la ayuda de algunos de estos monos que se alimentan de insectos en Texas.

Nuestra historia comienza poco después del anochecer, en una casa en la zona rural de Perú, México o el sur de Estados Unidos.

Con paredes construidas de adobe y un techo de paja, estas casas tienen muchas aberturas para que las vinchucas puedan colarse mientras los habitantes duermen. Estos insectos, que también reciben el nombre de chinches redúvidos o triatominos, se alimentan de sangre.

Pero no infectan a las personas con T. cruzi al picarlas. No, su vía de infección más común es un poco más grave.

Michael Levy: Chupa sangre durante bastante tiempo, 10 o 20 minutos, y luego defeca mientras chupa sangre. Y si tiene este parásito, el parásito está en el intestino del insecto, sale con la caca del insecto y luego llega a la piel. Y luego puede ingresar al cuerpo de varias maneras.

DeMarco: Ese es Michael Levy, epidemiólogo que estudia la transmisión de la enfermedad de Chagas en la Universidad de Pensilvania. A menudo, las personas se frotan o rascan el lugar donde les picó la vinchuca. Esto, sin darse cuenta, transferirá los parásitos de las heces del insecto a los ojos, la boca u otras membranas mucosas de la víctima. Esto permite que el parásito ingrese al torrente sanguíneo, y ahí es donde T. cruzi realmente comienza a causar estragos.

Rick Tarleton es un inmunólogo y parasitólogo que ha estudiado T. cruzi y la enfermedad de Chagas en la Universidad de Georgia durante casi cuarenta años, y me dijo cuánto daño pueden causar estos parásitos.

Rick Tarleton: Los parásitos pasan por una etapa intracelular y extracelular mientras se encuentran en los mamíferos. Tienen que invadir las células para poder replicarse. Ese ciclo continuo de entrada y salida de las células huésped y la respuesta inmune a eso es lo que causa la enfermedad, la enfermedad de Chagas. El parásito tiene predilección por la infección en los músculos, por lo que la presentación principal de la enfermedad de Chagas es una enfermedad cardíaca y, a veces, una enfermedad intestinal. Y esto está relacionado con la destrucción del tejido muscular por la persistencia del parásito y la respuesta inmune al mismo durante años (si no décadas) en un huésped infectado.

Exacción:Aunque parezca una serie de sucesos muy improbables (este insecto te pica y hace caca y este parásito ingresa al torrente sanguíneo), en realidad es una enfermedad extraordinariamente común y prevalente en todo el continente americano.

DeMarco:La Organización Mundial de la Salud estima que alrededor de seis a siete millones de personas que viven en América del Sur, América Central, México y el sur de los Estados Unidos padecen la enfermedad de Chagas.

tarleton: Sospecho que es al menos el doble porque la detección no se realiza de forma rutinaria. Y es una de las mayores causas de miocarditis infecciosa en el mundo como resultado de su presencia en tantas personas en esta área.

DeMarco: Actualmente, los médicos tratan la enfermedad de Chagas con uno de dos fármacos: nifurtimox y benznidazol. Pero debido a los graves efectos secundarios y la eficacia variable de los medicamentos, los investigadores han estado buscando otros mejores. Pero en los últimos 50 años desde que se desarrollaron estos medicamentos, ningún otro fármaco candidato se ha acercado ni siquiera al mínimo éxito del nifurtimox y el benznidazol.

Tarletón: Es un parásito poco estudiado, por lo que no hay mucha gente que trabaje con él. Además, es una enfermedad de la pobreza, por lo que quienes tienen la infección o la enfermedad no son influyentes. No es probable que se pueda ganar mucho dinero en esta área, por lo que estas grandes compañías farmacéuticas en general no están interesadas en ella.

DeMarco:Tarleton y su equipo pasaron muchos años investigando la interacción entre el sistema inmunológico y el parásito, pero un viaje de investigación a Argentina lo inspiró a mirar más allá de la biología básica de T. cruzi para ver cómo su investigación podría traducirse en nuevos tratamientos.

Tarletón: Trabajamos con un grupo de científicos, incluidos cardiólogos y sujetos humanos, inicialmente haciendo inmunología, pero comenzamos a comprender que las preguntas inmunológicas interesantes no siempre eran así; nuestras respuestas a ellas no siempre se traducían en utilidad para las personas infectadas. Rodolpho Vialti, un cardiólogo que lamentablemente murió hace unos años, fue una gran influencia para convencerme de que, en realidad, una de las cosas que había que hacer era mejorar el desarrollo de fármacos.

Entonces comenzamos a trabajar en esa área, pensando que podíamos marcar la diferencia porque entendíamos el parásito y la infección, y utilizamos diferentes modelos animales para entenderlo. Y que si trabajáramos con químicos medicinales realmente buenos que entendieran la química del diseño de fármacos, colectivamente podríamos lograr un impacto.

DeMarco: Para hacer realidad este objetivo de descubrimiento de fármacos, Tarleton y su equipo unieron fuerzas con los científicos de Anacor Pharmaceuticals, que ahora es propiedad de Pfizer. En ese momento, Anacor tenía una biblioteca de compuestos que contenían boro que ya habían demostrado ser prometedores para el tratamiento de otras enfermedades parasitarias en muchos modelos animales diferentes.

Tarletón: Los experimentos iniciales partieron de algunos compuestos que Anacor Pharmaceuticals había analizado previamente y obtuvieron algunos resultados interesantes. Pero el grupo con el que habían colaborado se dio por vencido y nos preguntaron si estarían dispuestos a probar este compuesto que parecía bastante prometedor en ratones, y así lo hicimos. Y descubrimos que funcionó bastante bien, mejor que algunos de los otros compuestos que se utilizan actualmente. Y esa fue una especie de pista para seguir ese camino, pero ese camino se amplía muy rápidamente a una gran cantidad de compuestos.

DeMarco: El equipo de Tarleton examinó múltiples compuestos in vitro y en ratones y descubrió que los medicamentos eran extremadamente buenos para matar parásitos sin tener efectos dañinos en los roedores. Con un compuesto prometedor de la biblioteca de Anacor en la mano, solicitaron algunos compuestos similares para ver si podían encontrar uno con propiedades para matar parásitos aún mejores. Uno de esos compuestos era un benzoxaborol llamado AN15368.

Tarletón: Los otros compuestos que estábamos analizando tenían gran actividad; éste tuvo una actividad fantástica.

Es una droga profesional. Y parece que el profármaco probablemente sea absorbido preferentemente por las células huésped y luego por los parásitos, donde se escinde en el compuesto farmacológico activo, y esa escisión no ocurre en la propia célula huésped. Y ese es un aspecto realmente importante porque el compuesto inactivo básicamente ingresa al parásito y es activado por una molécula del parásito, por lo que probablemente esa sea una de las razones por las que su toxicidad no es peor.

En este punto de nuestro estudio, empezábamos a darnos cuenta de que se parecía mucho a otros compuestos que funcionaban con organismos relacionados, como los tripanosomas africanos. Entonces pudimos observar los objetivos de esos compuestos y decir: ¿el objetivo es el mismo aquí? Y al menos uno de los objetivos es un factor de empalme, CPSF3. Si el parásito esencialmente no puede producir nuevas proteínas, esa no es una buena situación y parece ser bastante selectivo en esa actividad. Eso también es genial.

DeMarco: Si bien esto fue prometedor, los investigadores ya han curado ratones con la enfermedad de Chagas antes. Lograr que esos medicamentos se traduzcan en humanos ha sido en gran medida infructuoso.

Tarletón:Ha habido una serie de ensayos clínicos de nuevos medicamentos para tratar la enfermedad de Chagas, pero han fracasado, en pocas palabras, porque no han sido evaluados tan exhaustivamente utilizando las herramientas disponibles antes de ser probados en humanos.

DeMarco:Pero Tarleton y su equipo encontraron esas herramientas, lo que nos lleva de regreso a esos monos en el sur de Texas.

Para aprender más sobre estos primates tan especiales, hablé con Greg Wilkerson, quien ahora es patólogo veterinario en la Universidad de Carolina del Norte, Chapel Hill. En el momento de realizar este estudio, dirigió la investigación sobre primates no humanos para este artículo en el Centro Michale E. Keeling de Investigación y Medicina Comparada del Centro Oncológico MD Anderson.

Greg Wilkerson: Alrededor de 2012, 2013, toda la industria de investigación sobre primates no humanos se interesó en la enfermedad de Chagas como un artefacto de fondo para muchos de los estudios que se estaban llevando a cabo. Estábamos haciendo algunas pruebas y notamos que teníamos un buen porcentaje de animales que daban positivo. Y a medida que comenzamos a seguir esto durante los siguientes dos años, nos dimos cuenta de que cada año se infectaban entre 8 y 12 animales nuevos, y que se infectaban a través de la exposición al insecto vector de este parásito.

Las vinchucas son nativas del sur de los Estados Unidos, en Texas en particular, y los monos se alojan en interiores y exteriores. Mejora la vida de los animales de investigación tener algún tipo de contacto entre el interior y el exterior. Y estos animales comen insectos como parte de su vida normal. Lo disfrutan. Los atrapan. Se los comen, y al comer estos bichos que están infectados con este parásito, pueden infectarse.

A lo largo de los años, hemos llegado a la conclusión de que la gran mayoría de estas infecciones provienen del medio ambiente y, a menos que las saquemos del sur de Texas o las confinamos completamente en interiores, no podremos deshacernos de ellas. de ello.

DeMarco: A medida que otras instalaciones para primates no humanos en el sur de Texas se dieron cuenta de que las infecciones por T. cruzi afectaban a sus monos, encontraron nuevos hogares para estos animales o los colocaron en proyectos donde su infección no afectaría los resultados del estudio. Pero Wilkerson y su equipo en el Centro Keeling tenían los recursos para vigilar a sus monos con enfermedad de Chagas.

Wilkerson: Llegamos a la conclusión de que no hacía ningún daño mantener a estos animales dentro de la colonia. Todavía se estaban reproduciendo muy bien. No se lo estaban contagiando entre ellos. Entonces tomé estos animales y los caractericé. Había animales que habían estado infectados durante tan solo seis meses y algunos que habían estado infectados durante hasta 12 años. Entonces, tenía una amplia variedad de animales. Sabía el período de tiempo exacto en el que se infectaron porque una vez que los diagnosticé como infectados, en realidad reservé sangre de estos animales. Les hacemos exámenes físicos anuales, retrocedí en el tiempo y descubrí el año exacto en que se infectaron. Entonces, tenía todo esto documentado, y después de tener un pequeño grupo de animales, fui y comencé a tocar puertas, por ejemplo a través del correo electrónico. Y me encontré con el Dr. Tarleton, que es muy conocido en el campo de investigación de Chagas, y definitivamente estaba interesado.

Tarletón: Algunas personas ven esto y se preocupan por la ética de trabajar con primates no humanos. Pero la cuestión es que estos son animales que ya están infectados con T. cruzi y algunos de ellos están clínicamente enfermos por eso.

Wilkerson:He usado la analogía, ya sabes, limones en limonada, porque para algunas personas dentro de la industria, estos animales no eran de mucha utilidad dentro de la comunidad biomédica, pero para Chagas son un modelo perfecto.

DeMarco: Con este modelo prácticamente perfecto de la enfermedad de Chagas y la oportunidad de tratar potencialmente a algunos monos muy enfermos, Tarleton, Wilkerson y sus equipos unieron fuerzas para probar su nuevo compuesto. Entonces, los investigadores inscribieron en el estudio a 22 macacos rhesus infectados. Tres monos sirvieron como controles y 19 monos recibieron el tratamiento oral con AN15368 durante 60 días seguidos.

Wilkerson: Todos fueron llevados a las instalaciones de alojamiento en el interior durante los 60 días de administración de la prueba, pero les dimos varias semanas para que se acostumbraran a estar en el interior. Con ese período de tiempo, también comenzamos a entrenarlos para que recibieran golosinas. Todos los días a las 11 en punto, tenían un sándwich de malvavisco, ya sabes, un poco de malvavisco sobre dos trozos de galleta Graham, o al día siguiente, sería un poco de yogur helado. Y descubrimos que podíamos poner el medicamento dentro de esas golosinas. Hasta donde ellos saben, solo recibieron golosinas durante 60 días.

DeMarco:Me encanta que les gusten los malvaviscos con galletas Graham, ¡como un s'more!

Wilkerson: Eso no es parte de su rutina normal de alimentación, pero ya sabes, cuando intentas administrar un medicamento, ¿no estás seguro de cómo sabrá? ¡Nos salimos un poco del camino!

No vimos náuseas ni pérdida de peso. En realidad, aumentaron de peso, como se podría imaginar recibiendo golosinas durante 60 días. Así que les fue bien durante los tratamientos. Y los animales de control recibieron golosinas, pero no se les añadió el AN15368 a sus golosinas. Pero lo mejor que podemos decir es que los monos no pudieron detectarlo, y la razón por la que digo esto es que hemos consumido otras drogas en el pasado, y verán a los monos, aprenderán que es un tratamiento contaminado. Y tomarán esa golosina y cavarán alrededor de la parte central donde puede estar escondida la droga. Lo mordisquearán. Lo olerán, y ninguno de los monos del estudio pareció detectar esta droga. Eso fue muy bueno en ese sentido.

DeMarco: Después de que los monos recibieron su último malvavisco o froyo el día 60, los investigadores recolectaron sangre para buscar parásitos. Observaron varios momentos hasta 145 días después de su última dosis.

Wilkerson: Debido a que este parásito es complejo y le gusta esconderse dentro de las células del cuerpo, tuvimos que sacrificar nueve de los 19 animales. Fueron sacrificados y les hicimos una necropsia muy, muy extensa. Y luego recogimos pañuelos. Analizamos esos tejidos utilizando técnicas moleculares.

DeMarco: Fue entonces cuando empezó el trabajo verdaderamente duro. Encontrar parásitos en el tejido es fácil, pero demostrar algo negativo (que el fármaco mató a todos los parásitos) es mucho más difícil. Tarleton y su equipo analizaron los tejidos de los monos de control y de los monos tratados con todas las pruebas que conocían.

Tarletón: Seguimos volviendo a esos mismos tejidos y dijimos, está bien, necesitamos examinar más de esto, examinar más de esto, y nunca detectamos nada hasta que nos convencimos de que, bien, hemos examinado lo suficiente aquí. Eso tomó un tiempo y, ya sabes, cruzamos los dedos cada vez que hicimos un nuevo conjunto de pantallas, pero resultaron geniales.

DeMarco:Levy, que no participó en el estudio, también quedó muy impresionado con la minuciosidad de estas pantallas.

Exacción:Simplemente el aluvión de ensayos que tenían a su disposición para acercarse lo más posible a esa prueba de curación, ese elusivo "nos deshicimos de la prueba del parásito" es una verdadera fortaleza.

DeMarco: Ahora bien, quizás te estés preguntando. ¿Qué pasa con los otros 10 monos del estudio? ¿Que les pasó a ellos?

Wilkerson: Los otros 10, sin embargo, son la historia interesante. De hecho, fueron devueltos a la colonia de cría. Uno murió en aproximadamente un año y medio, sin relación alguna con la droga, pero los otros nueve de los 10 que devolvimos todavía están en la colonia hasta la fecha. Y durante tres años y medio, los nueve que quedaron ahí han estado libres del parásito T. cruzi, lo cual es realmente parte de la parte emocionante de este estudio.

Muchos de estos estudios no tienen la capacidad de recuperar un subconjunto de sus monos. Pueden mirarlos durante 145 días y decir: "Sí, funcionó". Pero uno realmente quiere saber, especialmente con este parásito, si lo ha controlado a largo plazo, y tres años y medio después, sentimos que prácticamente lo hemos controlado.

DeMarco: Tarleton y su equipo también monitorearon los anticuerpos en la sangre de estos monos durante los mismos tres años y medio. Mientras que el mono de control que no recibió tratamiento continuó produciendo anticuerpos contra T. cruzi, los monos tratados no lo hicieron.

Wilkerson: Se demostró que el fármaco funcionó bien durante tres años y medio. Pero también expulsó a algunos de nuestros monos. Una vez más, estos monos que pueden haber tenido manifestaciones de enfermedades cardíacas o problemas de salud más adelante, básicamente curamos a nueve animales y los tratamos con este novedoso tratamiento, lo cual es fantástico.

DeMarco:En el futuro, Tarleton y su equipo están probando AN15368 en estudios toxicológicos adicionales y determinando si pueden fabricar fácilmente el fármaco en condiciones GLP.

Tarletón: Esos estudios están en curso. Durante ese tiempo, esperamos asegurar fondos adicionales para ensayos clínicos en humanos, y estamos explorando asociaciones que permitan eso primero, suponiendo que los estudios de fabricación y toxicología lo respalden, que podamos estar preparados para un ensayo clínico en humanos con este medicamento. .

DeMarco:Si bien Tarleton y su equipo seguirán estudiando este compuesto, los investigadores de la enfermedad de Chagas como Levy están ansiosos por ver qué sigue.

Exacción: Oh sí. Han habido tantos años de medicamentos mediocres y ensayos mal realizados que esto fue un gran soplo de aire fresco. Probablemente me emocioné demasiado cuando leí este artículo por primera vez cuando salió.

DeMarco:Después de haber trabajado con los monos en este estudio, Wilkerson también tiene esperanzas en el futuro de AN15368.

Wilkerson: Entonces he trabajado con algunas vacunas. He trabajado con otros medicamentos y al principio vimos algunos parámetros de éxito, pero al final quedamos decepcionados. Y esto me ha sorprendido constantemente, especialmente cuando comenzamos a regresar seis meses después y a hacer pruebas a los monos que regresaron a la colonia, y todavía eran negativos, que todavía no podíamos encontrar el parásito en estos animales. Me convertí en creyente. Tenía esperanzas, pero no quería entusiasmarme demasiado con las posibilidades. Pero realmente me he convertido en un creyente de que esto puede ser una gran terapia en el futuro, para todos, tanto humanos como animales.

DeMarco: Quizás ahora, después de cincuenta años de investigación, finalmente tengamos el tratamiento más prometedor hasta el momento para la enfermedad de Chagas. Tarleton está listo para llevarlo a cabo.

Tarletón:No se ha realizado mucho trabajo de alto impacto sobre esta enfermedad, por lo que la oportunidad de generar un impacto fue algo que me ha impulsado al menos en los últimos 10 o 15 años y a través de este proyecto, y puede mantenerme alejado del lista de jubilación por unos años más.

DeMarco: Eso es todo lo que tenemos para este episodio de DDN Dialogues. Me gustaría agradecer a Rick Tarleton, Greg Wilkerson y Michael Levy por hablar conmigo, ¡y muchas gracias por escucharme! Hasta la próxima, soy su anfitriona Stephanie DeMarco. Este episodio de DDN Dialogues fue reportado, escrito y editado por mí, con edición de audio adicional de Jessica Smart. Para no perderse nunca un episodio, suscríbase a DDN Dialogues dondequiera que obtenga sus podcasts.

Y, si alguna vez se encuentra afuera en el sur de Texas, agradezca un poco a los monos comedores de insectos por su contribución a lo que, con suerte, algún día será un tratamiento para la enfermedad de Chagas.